Nem bízhatunk a CDC influenza elleni vakcina hatékonyságára vonatkozó becsléseiben

A CDC minden évben közzétesz egy becslést az influenza elleni vakcina hatékonyságáról az előző influenzaszezonban. A NIH igazgatója nemrégiben bírálta a negatív teszteredményen alapuló kutatási tervet, amelyből a becslések származnak. Igaza volt. A terv alapvető előfeltétele egy kétélű fegyver: egyrészt a minta orvosi ellátást kérőkre való korlátozása csökkentheti az egészségügyi ellátást kérő viselkedés okozta zavaró tényezőket; másrészt ez a korlátozás egy másik típusú torzítást – ütközési torzítást – eredményezhet, amelyet nem annyira széles körben értékelnek. A nettó torzítás továbbra sem ismert.

Ez azonban nem az influenza elleni vakcina negatív teszteredményű eset-kontroll vizsgálatainak egyetlen hiányossága. Ebben a bejegyzésben bemutatom az influenza elleni vakcinával végzett, 2022–2023- as nagyszabású vizsgálat ingatag eredményeit, amikor a vakcina jól illeszkedett a domináns törzzsel. A vizsgálat a VISION Vaccine Effectiveness Networkön alapult , amely a CDC-vel együttműködő hálózatok egyike. Az alábbiakban a közzétett eredmények olvashatók.

Zavarba ejtő a fertőzés hátterében rejlő kockázat miatt

A fertőzés kockázata az influenzaszezonban mindig változik. 2022 októberétől decemberéig magas, 2023 januárjától márciusáig pedig alacsony volt (lásd az ábrát).

A fertőzés kockázatának változása miatt az oltottak és az oltatlanok érvényes összehasonlításához a két populáció hasonló időbeli eloszlására van szükség. Ez nem így van, mivel az oltás naptári időponthoz (bevezetéshez) kapcsolódik.

[A szerzők az ellátás igénybevételének időpontjában fennálló oltási státuszt mutatják, de a legtöbb ember december végére beoltatta magát, és az oltottak aránya januárban stabilizálódott a találkozások körülbelül 45%-án.]

Amint az alább látható (táblázat), az oltott populáció aránya októbertől decemberig (47%), ami a magas kockázatú háttéridőszak, alacsonyabb volt, mint az oltatlan populáció hasonló aránya (61%). Természetesen a kiegészítő arányok januártól márciusig, ami az alacsony kockázatú időszak, fordítottak voltak: 53% a 39%-kal szemben.

Technikai szempontból a beoltott embereknél több expozíciós idő halmozódott fel, amikor a fertőzés háttérkockázata alacsony volt (53%), míg a be nem oltott embereknél több expozíciós idő halmozódott fel, amikor a háttérkockázat magas volt (61%). Továbbá, mivel a szerzők kizárták az oltást követő két héten belül bekövetkezett eseményeket, azok, akiket 2022 decemberének második felében oltottak be, csak 2023 januárjában, az alacsonyabb kockázatú időszakban járultak hozzá az eseményekhez. Erre az analitikai döntésre a következő szakaszban visszatérek.

Könnyű megérteni az elfogultságot (bal oldali táblázat alább), ha egy szélsőséges példát veszünk figyelembe, ahol az első időszakban senkit sem injekcióztak be, és mindenkit sóoldattal injektáltak a második időszak elején (jobb oldali táblázat). Ha összehasonlítjuk a fertőzés arányát az „oltottak” és az „oltatlanok” között, a sóoldatos injekció hatékonynak tűnik…

Ezt az elfogultságot a Covid-vakcinák világjárvány alatti alkalmazásával magyarázták, és egy Ontarióban, Kanadában végzett tanulmány is kimutatta . Tudomásom szerint az influenza elleni vakcina esetében ezt nem értékelték, ahol a bevezetés jellemzően a járvány hullámát követi, és a téli csúcs környékén fejeződik be.

Az időbeli trendek miatti zavaró tényezők a háttérkockázatban elkerülhetők egy kohorszvizsgálati tervben, amelynek során egy oltatlan személyt az oltás napján egy beoltott személlyel párosítanak (és a megfigyelést akkor fejezik be, amikor az előbbi be van oltva, ha beoltották).

Halhatatlan Idő Elfogultság

Ahogy fentebb említettem, a szerzők kihagytak néhány eseményt. Ezt írják:

„Az index dátuma előtt <14 nappal dokumentált oltásban részesült betegeknél bekövetkezett eseményeket kizártuk. Az index dátuma a következők közül a korábbi volt, mint a kapcsolódó influenzateszt, vagy a sürgősségi osztály/UC látogatás vagy felvétel dátuma.”

A beoltottak korai eseményeinek kizárása a torzítás egy jól ismert forrása , amely fordított összefüggést eredményez a beoltással, és egy torzító komponenst ad a becsült hatáshoz. Mind az elnevezés – halhatatlan időbeli torzítás –, mind a mechanizmus túl technikai ahhoz, hogy itt elmagyarázzuk.

Nemrégiben bemutattam, hogyan működött a halhatatlan időbeli torzítás egy katari Covid-vakcina vizsgálatában. A torzítás megszüntetése, a korai események figyelembevételével, drasztikusan megváltoztatta a hatékonyságra vonatkozó becsléseket, néha a felére csökkentve az értékeket. Ha ezt a torzítást megszüntetjük az influenza elleni vakcina vizsgálatában, a hatékonyságra vonatkozó 30% és 40% közötti becslések 20%-ra vagy az alá változhatnak.

Hány korai eseményt zártak ki? Valószínűleg sokat, de a szám rejtett. Egy folyamatábra szerint közel 2,000 járóbeteg-ellátást zártak ki, mert az oltás 1–13 nappal az indexdátum előtt történt, vagy az oltási státusz ismeretlen volt. Nincs részletezés.

A VISION hálózatban becsült hatékonyság mekkora része köszönhető az időbeli torzítás és a háttérkockázat időbeli trendjeinek zavaró tényezőinek kombinációjának? Nem tudok mennyiségi választ adni, de az összefüggés nagy része, ha nem is a teljes része, mindenképpen az. Másutt az influenzavakcina nulla hatékonyságát mutattam ki abban a szezonban egy olyan kohorszvizsgálat adatainak újraelemzésével, amely mind a tünetekkel járó, mind a tünetmentes fertőzés elleni hatékonyságról számolt be.

A tanulmányban további kétes megállapítások is vannak, amelyeket a bejegyzés további részében tárgyalunk.

Alacsonyabb hatékonyság a kórházi kezeléssel szemben?

Az alábbi táblázat a vakcina hatékonyságának korrigálatlan és korrigált becsléseit mutatja ambuláns betegellátás (balra) és kórházi kezelés (jobbra) esetén, összességében és különböző rétegekben.

A kórházi kezelésre vonatkozó korrigált becslések (D oszlop) szinte mindig kisebbek voltak, mint a járóbeteg-ellátásra vonatkozó korrigált becslések (B oszlop). Ez szokatlan. Hasonló vagy erősebb hatásokra számítunk a súlyosság növekedésével (járóbeteg-ellátásból fekvőbeteg-ellátásba), mivel minden lépés egy újabb kockázati arány szorzót (≤1) ad hozzá két feltételes valószínűségi sorozatból. Mi a magyarázat? Mit mondanak a szerzők a témáról?

Először is azt írják, hogy „hasonló versenyképességi eredményeket találtak ugyanazon egészségügyi rendszereken belül, mind a járóbeteg-, mind a fekvőbeteg-ellátásban”.

Hasonló? A következetesen alacsonyabb, néha lényegesen alacsonyabb hatékonyság pontosan leírható „hasonlóként”?

Másodszor, elismerik, hogy valami váratlan, és nehezen tudnak (nem meggyőző) magyarázatokat adni.

Az egészséges oltottakkal szembeni elfogultság

Az ambuláns betegekkel kapcsolatos elemzések többségében és a kórházi kezelések összes elemzésében a becsült hatékonyság alacsonyabb volt a kiigazítás után (A vs. B oszlop; C vs. D oszlop). A magyarázat zavaró torzítás. Az oltottak egészségesebbek voltak, mint az oltatlanok, ezért a kiigazítatlan összefüggés legalább egy része a beoltottak jobb egészségi állapotát tükrözi, ami bizonyos védelmet nyújtott.

Az egészséges beoltottakra vonatkozó torzítás közismert. (Sok bejegyzést szenteltem ennek a témának a Covid-vakcinák kontextusában .) Sajnos a regressziós modellek, bármennyire kifinomultak is, nem tudják teljesen kiküszöbölni. Az egészségi állapot bizonyos aspektusait nem ragadják meg a mért változók. Az úgynevezett korrigált becslések továbbra is torzítottak.

Milyen modellek?

A szerzők ezt írják:

„A modelleket előre meghatározott zavaró tényezőkhöz igazították, beleértve az életkort, a vizsgálat helyszínét és a naptári időt, valamint minden olyan kovariánshoz, amelynek SMD-je >0.20. Az életkort és a naptári időt természetes köbös spline változókként modellezték. Az inverz oltási hajlam súlyokat (IPVW) is általánosított, fokozott regressziós fák segítségével becsülték meg, és logisztikus regressziós modellekben használták a beoltott és be nem oltott csoportok közötti további egyensúlyhiányok figyelembevételére.”

A szerzők szokatlanul összetett modelleket használtak, amelyek klasszikus kovariánsokat (némelyik nemlineáris formában) és a kezelési súlyozás inverz valószínűségi arányát (IPTW) is tartalmazták a „további egyensúlyhiány” figyelembevételére. Nem világos, hogyan észlelték a „további egyensúlyhiányt”, és mely változókat használták a súlyok kiszámításához. Senki sem tudta volna megismételni az elemzését ezen leírás alapján, még akkor sem, ha megkapta volna az adatkészletet.

Nagyobb hatékonyság időseknél?

Egy másik megkérdőjelezhető eredménycsoportot mutatunk be alább. Ez az absztraktban is szerepelt.

Időseknél jellemzően alacsonyabb hatékonyságra számítunk az öregedéssel járó legyengült immunválasz miatt. Valójában valamivel kisebb VE-t figyeltünk meg az idősek járóbeteg-ellátásaival szemben (41% vs. 45%). Váratlan módon azonban a kórházi kezeléssel szembeni hatékonyság sokkal erősebb az időseknél (41% vs. 23%). Megbízható eredmény?

A szerzők nyilvánvalóan észrevették a különös eredményeket, és azzal érvelnek, hogy „a korcsoportonkénti VE nem hasonlítható össze közvetlenül, mivel a legtöbb fiatal felnőtt standard dózisú inaktivált vakcinákat kapott, míg a legtöbb idősebb felnőtt fokozott hatékonyságú termékeket, például nagy dózisú inaktivált vagy adjuvánssal dúsított vakcinákat.”

Nos, ez a magyarázat nem magyarázza meg, hogy a „fokozott hatású termékek” figyelemre méltó előnyét miért csak a kórházi kezelések esetében figyelték meg. Sőt, a szerzők elismerik: „Annak ellenére, hogy a legtöbb beoltott idősebb felnőtt fokozott hatású vakcinakészítményeket kapott, a VE [ambuláns kezelések esetében] hasonló volt a fiatalabb felnőttekhez képest, akik többnyire standard dózisú inaktivált vakcinákat kaptak.”

Röviden, ezek a megállapítások továbbra sem megmagyarázottak. Nem lehet megbízni bennük.

A kórházban kezelt influenzás betegek kimenetele

Bár explicit módon nem szerepel, a szerzők beágyazott kohorsztervezésből származó eredményeket mutatnak be.

Ők írnak:

„Másodlagos célként, annak vizsgálatára, hogy a betegjellemzők és a kórházi eredmények eltértek-e a beoltott és a be nem oltott influenzapozitív esetek között, összehasonlítottuk a súlyosabb klinikai kimenetellel rendelkező betegek arányát az influenza elleni oltási státusz szerint, életkor (18–64, ≥65 év) rétegezve…”

Másképp fogalmazva, a kórházban kezelt influenzás betegek kimenetelét, beleértve a halálozást is, az oltási státuszuk szerint hasonlították össze. Sajnos nem próbálták meg az alapjellemzőket figyelembe venni, így a következtetés korlátozott. Az idősek halálozási arányára fogok összpontosítani (az összes haláleset közel 70%-a).

A kórházban kezelt idős influenzás betegek populációjában az oltottak idősebbek és betegebbek voltak, mint az oltatlanok, de a különbségek általában kicsik voltak. Az előbbiek halálozási aránya 50%-kal magasabb volt: kockázati arány = 4.0/2.7 = 1.5. Bár formális korrekció nem lehetséges, megpróbálhatunk néhány hipotetikus példát.

Tegyük fel, hogy az oltás hasznos volt, és a valódi hatás 0.5 és 0.75 közötti kockázati arány (50% és 25% közötti hatékonyság a halálozással szemben) között mozgott, ha egy idős személy influenza miatt került kórházba. Ekkor a zavaró tényezőnek a 0.75-ös (igaz) vagy 0.5-ös (igaz) kockázati arányt 1.5-re (elfogult) kellett volna változtatnia, ami kétszeres (1.5/0.75) vagy háromszoros (1.5/0.5) eltolódást jelent az arányskálán. Ha igaz, az rendkívül nagy zavaró tényező, talán erősebb, mint amit a jelentett életkori különbségek és néhány alapjellemző alapján várnánk. Vajon az influenza elleni vakcina nyújtott-e bármilyen védelmet ezeknél a betegeknél?

Érdekes olvasni a szerzők beszámolóját ezekről az adatokról. Ezt írják:

„Az alap demográfiai jellemzők és az alapbetegségek hasonlóak voltak a beoltott és a be nem oltott csoportokban ebben a korosztályban… A súlyos kórházi klinikai kimenetelű esetek, beleértve az intenzív osztályra történő felvételt, az IMV beadását vagy a halált, százalékos aránya hasonló volt a beoltott csoportokban.”

Még csak rejtett előnyt sem állítanak. Feltételeznek, hogy nincs érdemi zavaró tényező, de a különböző halálozási arányokat (4.0% vs. 2.7%) „hasonlónak” tekintik. Ha követjük az érvelésüket, felmerülhet a kérdés, hogy vajon a védőoltás növelte-e a halálozás kockázatát ezeknél a betegeknél.

Epilógus

Azért választottam egy tanulmány alaposabb vizsgálatát ahelyett, hogy kritizálnám az általános módszertant, mert ez a tanulmány számos problémát mutatott ki, amelyek közül néhányat más, a CDC-n alapuló influenza elleni vakcina-vizsgálatok is megosztanak.

Mivel randomizált vizsgálatokat soha nem fognak végezni, más vizsgálati elrendezéseket kell keresni. Korábbi bejegyzéseimben két lehetőséget említettem: 1) Kohorszvizsgálat két kimenetellel: tünetekkel járó fertőzés és tünetmentes fertőzés; 2) Regressziós diszkontinuitási terv . Eddig egyik sem mutatott ígéretes hatásokat az éves influenza elleni oltásnak.

Újraközzétéve a Mediumról