2025 júniusában az Immunizációs Gyakorlatok Tanácsadó Bizottsága (ACIP) megtartotta ülését első találkozás Robert F. Kennedy Jr. egészségügyi miniszter által kinevezett új vezetés alatt. A közvélemény elvárása egyértelmű volt: ez az újonnan kinevezett bizottság helyreállítja a szigorúságot, a függetlenséget és a bizonyítékok kritikus vizsgálatát, mielőtt az új gyógyszerkészítmények rutinszerű alkalmazását javasolná.
A napirend egyik legfontosabb pontja az volt, hogy ajánlják-e a Merck új RSV elleni monoklonális antitestjét, a Clesrovimabot rutinszerű alkalmazásra egészséges újszülötteknél. Bár új termékként forgalmazzák, szerkezetében és funkciójában közel azonos a Sanofi-AstraZeneca nirsevimabjával. jóváhagyott A 2023.
A bizottság végül 5:2 arányban megszavazta az ajánlást. Ez a szavazás a CDC bemutatás, amely a biztonsági adatokat megnyugtatónak minősítette, aminek következtében a legtöbb tag arra a következtetésre jutott, hogy nincsenek kiemelkedő biztonsági aggályok.
De vajon jogos volt ez a megnyugtatás? És pontosan min alapult?
A rohamjelzés és annak bemutatásának módja
A 2025. júniusi ülésen az ACIP tagjai biztonsági útmutatót kaptak. csúszik a CDC vakcinabiztonsági adatbázisából (VSD), amely a nirsevimab beadása utáni rohamokra összpontosít. Az adatokat két korcsoportra osztottuk: 0-37 napos csecsemők és 38 napos és 8 hónaposnál fiatalabb korúak. Mindkét csoportban emelkedett a rohamok kockázati aránya (3.50, illetve 4.38), de mindkettőt „nem szignifikánsnak” jelölték. Összesített elemzést nem mutattak be.
Azonban, ahogy Dr. Maryanne Demasi később megjegyezte jelentettA két csoport egyetlen kohorszba való egyesítése egészen más képet mutat: a rohamok kockázatának közel négyszeres növekedését (RR 3.93, 95%-os CI 1.21–12.79, p=0.02), ami statisztikailag szignifikáns eredmény. Ezt az összesített jelzést soha nem mutatták be a bizottságnak.
A 38 napos rétegzésről szóló döntésnek – pontosan az amerikai ütemtervekben a rutinszerű csecsemőoltások kezdetének időpontjának – nem volt egyértelmű biológiai indoka, és a jel két kisebb csoportra történő eloszlásával gyakorlatilag eltörölte a statisztikai szignifikanciát.
Egy második vizsgálati tervválasztás tovább súlyosbította a problémát. A CDC elemzése egy önkontrollos kockázati intervallumot alkalmazott, amelyben csak az első 7 napot jelölték „kockázatnak”, a 8-21. napot pedig „kontroll” időszaknak. A 8. napon vagy később bekövetkezett rohamokat így a háttérrohamok arányába számították bele, annak ellenére, hogy ez az időzítés hihetően tükrözhetett volna egy termékkel összefüggő hatást. A standard farmakovigilanciai gyakorlat több ablak tesztelését írja elő, nem pedig egyetlen szűk határértéket.
Ezek az analitikai döntések számítottak. A klesrovimab ajánlásáról szóló szavazás 5-2 arányban született. Ha a tagoknak bemutatták volna az összesített rohamkockázatot az idegrendszeri eseményekben mutatkozó következetes, vizsgálati szintű egyensúlyhiányok mellett, akkor mindössze két szavazat eltolása is megváltoztatta volna az eredményt.
Végül, ahogy Demasi hangsúlyozta, az aggodalom nem korlátozódik egyetlen márkára. Tekintettel a nirsevimab és a clesrovimab szerkezeti hasonlóságára, a rohamok kockázata valószínűleg osztályhatás. Ez azt jelenti, hogy az összesített elemzés elhagyása nemcsak egy statisztikai részletet homályosított el. Olyan információkat is visszatartott, amelyek közvetlen következményekkel járnak minden jelenleg használatban lévő RSV monoklonális antitestre vonatkozóan.
Ezek a megállapítások csak független újraelemzés révén kerültek napvilágra. Dr. Demasi munkája nélkül talán ismeretlenek maradtak volna – nemcsak a nyilvánosság, hanem még az ACIP szavazói számára is.
A halálozási kép, amelyet az ACIP nem mérlegelt
A CDC ACIP-nek benyújtott prezentációja nem tartalmazott semmilyen integrált áttekintést az RSV monoklonális – nem a Merck klesrovimabja – és nem a Sanofi-AstraZeneca nirsevimabja klinikai vizsgálatainak mortalitási adatairól. Ez a mulasztás feltűnő, tekintve, hogy mindkét termékcsalád esetében a vizsgálati eredmények következetes és figyelemre méltó egyensúlyhiányt mutatnak a halálozások tekintetében a kezelési és a kontrollcsoport között.
Nirsevimab: Halálesetek kar által
FDA-k Integrált felülvizsgálat A nirsevimab esetében kifejezetten megjelölték a gyermekgyógyászati vizsgálatokban megfigyelt halálozások „váratlan egyensúlyhiányát”. Az adatok a következők (49. táblázat, 117. o.):
- 03. próba2 haláleset a 968 nirsevimabot kapó beteg közül; 3 a 479 kontrollcsoport közül.
- 04. próba (MELÓDIA)4 haláleset az 1,998 nirszevimabot kapó beteg közül; 0 a 996 placebót kapó beteg közül.
- 05. próba (VEGYES)5 haláleset a 613 nirszevimabot kapó beteg közül; 1 a 304 palivizumabot kapó beteg közül.
- 08. próba1 haláleset a 60 nirsevimabot kapó beteg közül; nem volt párhuzamos kontrollcsoport.
Összesen: 12 haláleset a 3,710 nirsevimabot kapó beteg közül, szemben a 4 halálesettel az 1,797 kontrollcsoportban – a halálozási arány a kezelési karokban 0.32%, míg a kontrollcsoportokban 0.22%. Az egyensúlyhiány abszolút értékben kicsinek tűnhet, de váratlan volt, és következetesen egyirányú.
Kleszrovimab: Halálesetek kar által
Az FDA 2025 kockázatfelmérés A kleszrovimab – az ACIP által vizsgált termék – esetében a két fő vizsgálatban hasonló tendencia mutatkozott:
- OKOS (MK-1654-004)7 haláleset a 2,409 kleszrovimabot kapó beteg közül; 3 az 1,202 placebót kapó beteg közül.
- OKOS (MK-1654-007)8 haláleset a körülbelül 500 kleszrovimabot kapó beteg közül; 4 a körülbelül 500 palivizumabot kapó beteg közül.
Mindkét tanulmányban: 15 haláleset a kezelési karokban, illetve 7 a kontrollokban.
Bár az FDA felülvizsgálói az esetfelülvizsgálat után nem a klesrovimabnak tulajdonították a haláleseteket, kifejezetten elismerték a számbeli egyensúlyhiányt.
Lábjegyzetekben rejtett halálesetek
A 2023 frissítés a MELODY perhez, a publikált kézirathoz New England Journal of Medicine négy halálesetet jelentettek a nirsevimabbal kezelt csoportban, és nulla a placebo karban, arra a következtetésre jutva, hogy a termék továbbra is biztonságos maradt, mivel ezeket a haláleseteket a kezeléssel nem összefüggőnek ítélték.
De ha közelebbről megnézzük a tárgyalás menetét Kiegészítő melléklet más történetet mesél el. A CONSORT folyamatábra alatt egy lábjegyzet egy ötödik halálesetet rögzít a nirsevimab karon. A jegyzet elmagyarázza, hogy a 361. napig bekövetkezett négy halálesetet figyelembe vettek a biztonsági elemzésben, míg egy további, a 440. napon bekövetkezett halálesetet kizártak.
Ez a kizárás nem egyezik a tárgyalás saját álláspontjával. protokoll, amely előre meghatározta a körülbelül 510 napos biztonságossági követésts adagolás után. E definíció szerint a 440. napon bekövetkező haláleset a következő időpontra esik: belső a tervezett biztonsági ablak.
Hasonló kétértelműség jelenik meg a Merck esetében is. CLEVER próbaA 365 napos megfigyelési időszak alatt hét halálesetet jelentettek a kleszrovimabbal kezelt csoportban és hármat a placebo csoportban, mindegyiket „összefüggetlenként” utasították el.
Még a CDC prezentációja egy lábjegyzetet is tartalmazott egy további, a 487. napon bekövetkezett halálesetről, miután a csecsemő az orvos utasítására hivatalosan is abbahagyta a részvételt. Továbbra sem világos, hogy ezt az esetet a hét eset közé sorolták-e, vagy külön kezelték.
Az a tény, hogy ezt az időszakon kívüli esetet részletesen kiemelték, míg a hét időszakon belüli halálesetet csak összesítve mutatták be, okok vagy időzítések részletezése nélkül, az átláthatóság szelektív megközelítésére utal. Az ilyen jelentéstételi gyakorlat megakadályozza a független felülvizsgálókat annak felmérésében, hogy a halálozási minták valószínűsíthetően a véletlennek voltak-e köszönhetők, vagy alaposabb vizsgálatot indokoltak-e.
Ugyanez a minta figyelhető meg a Merck SMART vizsgálatában is. Ott nyolc haláleset történt a kleszrovimabot kapó csecsemők között, míg a palivizumabot kapó csecsemők között négy. A kutatók ismét arra a következtetésre jutottak, hogy a halálesetek egyike sem volt „összefüggő”, és nem közöltek részletes lebontást időzítés vagy ok szerint.
A fő kérdés itt nem az oksági összefüggés, hanem az átláthatóság. Az olvasóknak és a tanácsadóknak minden halálesetet látniuk kellene a fő adathalmazban, amikor az összesített számok ilyen kicsik. Ehelyett a publikált cikk egy számot közöl, míg a kiegészítő anyagok egy másikat.
Ez a szelektív jelentéstétel nem teszi lehetővé a tanácsadók számára a halálozási kockázatok teljes körű felmérését. És ha az összes vizsgálatot együttesen vizsgáljuk, egy aggasztó következetesség rajzolódik ki. Egyik vizsgálat sem volt képes kimutatni a halálozási különbségeket, és az összszámok kicsik. Mindazonáltal, amikor négy független, randomizált összehasonlítás – két termék és több földrajzi terület között – mind több halálesetet mutat a kezelési csoportokban, mint a kontrollcsoportban, az következetességet nehéz figyelmen kívül hagyni.
Retsef Levi professzor, az ACIP azon két tagjának egyike, akik a jóváhagyás ellen szavaztak, rámutatott arra,„Négy különböző vizsgálat is kimutatta, hogy a halálesetek mind ugyanabba az irányba haladnak.”
Egy egészséges, időre született újszülöttek rutinszerű alkalmazására szánt termék esetében még a szerény biztonsági jeleknek is alapos vizsgálatot kellene kiváltaniuk. Ez ebben az esetben nem történt meg, és a teljes halálozási képet soha nem tették szóba.
Átláthatóság hiánya a halálokok tekintetében
Egy, az ACIP-nek küldött teljes körű és átlátható tájékoztatásnak nemcsak a vizsgálati csoportonkénti nyers halálozási számokat kellett volna tartalmaznia, hanem egy strukturált táblázatot is, amely felsorolja minden eset halálának okát, időzítését és a csoporthoz való hozzárendelését. Ez a részletességi szint elengedhetetlen a jelenlegi módszertani és szabályozási szabványok szerint. CONSORT Harms 2022 hosszabbítás (amely beépül a fő CONSORT ellenőrzőlistába) hangsúlyozza a randomizált klinikai vizsgálatok során a károk teljes körű, előre meghatározott jelentésének szükségességét. Hasonlóképpen, a ICH E9(R1) irányelv hangsúlyozza a meghatározás fontosságát becslések (egyszerűen fogalmazva: a tárgyalás által mérni kívánt pontos eredmény) és átlátható elemzések elvégzése, amelyek lehetővé teszik a független vizsgálatot, ahelyett, hogy kizárólag narratív ítéletekre hagyatkoznának.
Mindazonáltal az FDA nyilvános összefoglalói nagyrészt narratív állításokra támaszkodnak, miszerint a halálesetek „nem álltak összefüggésben”, anélkül, hogy olyan csoportosítást mutatnának be, amely lehetővé tenné a független felülvizsgálók számára az idő, a szindróma vagy a komorbiditás szerinti csoportosítás ellenőrzését. Sem a CDC, sem a termékszponzorok nem bocsátottak az ACIP rendelkezésére ilyen egymás melletti elszámolást.
Ez a különbség nem elméleti. A nirsevimab 2b fázisú vizsgálatában például a kezelési karon két halálesetet egyébként egészséges csecsemőknél gastroenteritisnek tulajdonítottak – az egyiket a 143. napon, a másikat a 338. napon. Az ilyen kimenetelek ritkák. Átlátható, karszintű ok- és időzítési táblázat nélkül, valamint az általános egyensúlyhiány alapvető statisztikai ellenőrzésével együtt a tanácsadók nem tudják megítélni, hogy ezek a halálesetek véletlenszerű változást tükröznek-e, vagy egy további vizsgálatot indokoló érdemi biztonsági jelzést.
Egyetlen megfigyelési forrás, nincs háromszögelés
A CDC 2025. júniusi ülésén az ACIP-nek küldött biztonsági tájékoztatója kizárólag a Vaccine Safety Datalinkre (VSD) támaszkodott, amely egy aktív megfigyelőrendszer, amely 13 amerikai egészségügyi rendszer elektronikus egészségügyi adatait köti össze. Nem mutattak ki párhuzamos elemzést a ... VAERS vagy az FDA által MedWatch, annak ellenére szövetségi iránymutatás explicit módon szétválasztja az RSV monoklonális antitestek jelentését: amikor antitestet adnak be kizárólaga mellékhatásokat jelenteni kell MedWatch; amikor megadják a vakcinákkal együtt, a jelentések ide kerülnek VAERS.
Azzal, hogy egyetlen forrásra korlátozta elemzését, a CDC egyrendszerű biztonsági nézőpontot mutatott az ACIP-nek. Ez a szűk lencse azzal a kockázattal jár, hogy figyelmen kívül hagyja azokat a jeleket, amelyek először egy másik felügyeleti folyamatban jelenhetnek meg, pontosan ezért tekintik a rendszerek közötti triangulációt a farmakovigilancia alapvető elvárásának.
Ez a szelektivitás túlnyúlt az Egyesült Államok határain. valós adatok A Hélène Banoun kutató által bemutatott franciaországi tanulmány tovább hangsúlyozza az átfogó nézőpont fontosságát. A nirsevimab első országos bevezetése során, 2023 őszén, a 2-6 napos csecsemőknél bekövetkezett halálesetek feltűnő időbeli mintázatot mutattak:
- Szeptember 2023: 55 haláleset (statisztikailag szignifikáns növekedés)
- Október 2023: 62 haláleset (statisztikailag szignifikáns növekedés)
Amikor 2023 novemberében korlátozták és korlátozták az elosztást, a halálozások száma meredeken 26-ra csökkent. Később, az elosztás újraindulásával a halálozási arány ismét emelkedett, decemberben 50-re, 52 januárjában pedig 2024-re, ami statisztikailag szignifikáns csúcsot jelent.
Ezek az eltolódások szorosan illeszkedtek a bevezetési és kínálati korlátok mintázatához – ami egy időbeli csoportosulásra utal, amely bár nem bizonyít ok-okozati összefüggést, jelentős jelzést jelent. Az ilyen valós mintákat – a kísérő módszertani fenntartásokkal – az amerikai VSD-adatok mellett kellett volna bemutatni, mégis kihagyták az ACIP tájékoztatójából.
Összességében a hazai és nemzetközi jelzések kihagyása azt jelentette, hogy az ACIP tagjai csak a rendelkezésre álló bizonyítékok megnyugtató szeletét látták, nem pedig a teljes képet.
Beépített jelentési vakfolt
A problémák nem korlátozódnak arra, amit az ACIP júniusban kimutatott. Maga az RSV monoklonális antitestek besorolása beépített vakfoltot hoz létre az amerikai biztonsági jelentésekben. Ezek biológiai gyógyszerek, mégis felelősségi szempontból beillesztették őket a gyermekkori oltási ütemtervbe, ami mentességet biztosít a gyártóknak a Nemzeti Oltási Károk Kártalanítási Programja keretében. Számlázási szempontból gyógyszerekként kezelik őket. A biztonsági jelentések szempontjából szétválnak: önmagukban adva a MedWatch-hoz, vakcinákkal együtt a VAERS-hez kerülnek.
Ez a kettős identitás hozza létre azt, amit a szakértők „jelentési vakfoltnak” neveznek. Az ellátók gyakran alapértelmezés szerint a VAERS-t használják csecsemők kezelésekor, de a VAERS-nek nincs külön mezője a nirsevimab vagy a clesrovimab számára. A jelentések tévesen az „ismeretlen vakcinatípus” kategóriába kerülhetnek, vagy az FDA gyógyszeradatbázisában elszigetelten jelenhetnek meg, láthatatlanul a CDC vakcinabiztonsági elemzői számára. Az események így teljesen kimaradhatnak, aláásva magát a rendszert, amely a korai figyelmeztetések rögzítésére szolgál.
Az adatokon túl: Bizalom az ACIP-ben
A 2025 júniusában kihagyott információk nem technikai lábjegyzetek voltak, hanem olyan döntések, amelyek meghatározták, hogyan fogalmazták meg a bizonyítékokat a közegészségügy védelmével megbízottak számára. Az ACIP tagjai részleges elemzéseket kaptak, amelyek lekicsinyelték a biztonsági aggályokat, míg a tágabb és aggasztóbb mintázatok továbbra sem kerültek szóba.
Ha egy függetlenségi ígéretek alapján újjáépített tanácsadó bizottságot továbbra is hiányos prezentációk irányíthatnak, a kérdés messze túlmutat egyetlen antitesten. A tét az, hogy az ACIP képes-e betölteni a kockázatok és előnyök valóban független döntőbírójaként betöltött szerepét – és hogy a nyilvánosság bízhat-e abban, hogy legfiatalabb tagjai teljes átláthatóság mellett védelemben részesülnek.
Csatlakozz a beszélgetéshez:
Megjelent egy Creative Commons Nevezd meg! 4.0 Nemzetközi licenc
Újranyomtatáshoz kérjük, állítsa vissza a kanonikus linket az eredetire. Brownstone Intézet Cikk és szerző.
