Egy nemrégiben kritikai számos kifogást vet fel velem kapcsolatban cikkbenEz a válasz közvetlenül a lényegi pontokat tárgyalja, kizárólag a bizonyítékokra összpontosítva.
Az egészséges újszülöttek számára új beavatkozások értékelésekor a teljes biztonsági dokumentáció – beleértve minden halálesetet – bemutatása nem opcionális; alapvető kötelezettség. Ez mindig igaz, de a Merck kleszrovimabjának esetében különösen kritikus volt: az FDA elmulasztotta bemutatni a terméket tanácsadó bizottságának, arra hivatkozva, hogy az „nem első a kategóriájában”.
Ezáltal az ACIP lett a csak egy nyilvános fórum, amelynek feladata a termék felülvizsgálata volt. Két független felügyeleti szint helyett csak egy létezett. Ilyen körülmények között a halálesetek elhallgatása vagy lekicsinyelése azt jelentette, hogy az ACIP – az egyetlen védőintézkedés – nem kapta meg a csecsemők és családjaik védelméhez szükséges teljes képet.
Mielőtt rátérnénk a lényegi kérdésekre, két pontosítás szükséges:
A kritika nagy része személyeskedésnek szól. ad hominem megjegyzések. Az ilyen retorika nem tiszteli a tudományos vita alapelveit, és ellentétes azzal, amit a tudománynak képviselnie kellene. Ezért nem fogok ezekkel a támadásokkal a továbbiakban foglalkozni.
A kritika első állításai közül néhány valójában egy cikkben Dr. Maryanne Demasi tollából, melyeket idéztem. Mivel belefoglaltam őket, röviden tisztázom őket:
- „A CDC epidemiológiai okokból, nem pedig egy jel eltitkolása céljából osztotta fel a korcsoportokat (0-37 nap vs. 38 nap-8 hónap).”
Cikkemben kiemeltem, hogy az eredmények szétválasztása eltörölte a statisztikai szignifikanciát. Az egységesített számítás a rohamok kockázatának közel négyszeres növekedését mutatja, ezt a jelzést soha nem mutatták be az ACIP-nek. Az eredmények szétválasztását a találkozón nem magyarázták meg, és pontosan akkor történt, amikor a rutinszerű oltások elkezdődtek. Még ha a további oltások zavaró tényezőt is jelentenek, ez nem mentesíti a CDC-t az összesített elemzés bemutatásának kötelezettsége alól. Egy tanácsadó bizottságnak joga van mind a rétegzett, mind az összesített eredményeket látni. - „A két korcsoport összevonása epidemiológiailag nem érvényes.”
Kifejezetten leírtam, hogy a probléma abban rejlik, hogy csak egyetlen rétegzett elemzést mutatok be, amely eltávolította a jelet. A jó farmakovigilanciai gyakorlat érzékenységi elemzéseket igényel, beleértve az összevont ablakokat és az alternatív modelleket. Az összevont elemzés a forgalomba hozatal utáni megfigyelés standard része, és a CDC-nek is be kellett volna mutatnia ezt.
A tényszerű vitán túl ez az érvelés egy módszertani tévedést is bizonyít: szelektíven hivatkozik az epidemiológiai szigorúságra. A kritikus „nem megfelelőnek” minősíti az összevont biztonsági elemzést, miközben figyelmen kívül hagyja, hogy az összevonás pontosan a ritka mellékhatások standard gyakorlata. A szigorúságnak ez a szelektív alkalmazása önmagában is tudományostalan. Ugyanez az ellentmondás mutatkozik a konfidenciaintervallumok kezelésében is: a széles intervallumok nem teszik értelmetlenné az eredményeket; azt jelentik, hogy a nagy kockázatok nem zárhatók ki, pontosan ezért van szükség az átláthatóságra.
Saját kritikámmal kapcsolatban a vonatkozó állítások a következők:
1. állítás: „A clesrovimab és a nirsevimab alapvetően különböznek, nem pedig „közel azonosak”.”
A kritikus azt állítja, hogy a Merck klesrovimabja „alapvetően különbözik” a Sanofi nirsevimabjától, ezért az egyik biztonságossági megállapításai nem extrapolálhatók a másikra. Maga az FDA azonban ellentmond ennek az állításnak: hivatalos jóváhagyási dokumentumokaz ügynökség kifejezetten megjegyezte, hogy a kleszrovimab „nem utalták FDA tanácsadó bizottság elé, mert ez a gyógyszer nem az első a kategóriájában.” Más szóval, az FDA a klesrovimabot ugyanabba a meghosszabbított felezési idejű monoklonális antitest osztályba sorolta, mint a nirsevimabot, és ezért eltekintett egy külön tanácsadó bizottsági felülvizsgálattól.
Ha a termékek valóban „alapvetően különböznének”, a logika azt diktálja, hogy az FDA független felülvizsgálatot hívott volna össze a kleszrovimab biztonságosságára és hatékonyságára vonatkozóan. Az a tény, hogy ezt nem tette meg, az ellenkezőjét bizonyítja: szabályozási szempontból a két terméket gyakorlatilag azonosnak tekintik. A szabályozók nem fogadhatják el egyszerre – alapvető különbségekre hivatkozva elhárítani a kritikát, miközben a felügyelet hiányát az azonosság alapján igazolják.
2. állítás: „A haláleseteket nem titkolták el; felülvizsgálták és összefüggéstelennek ítélték őket. A szabályozó hatóságok átláthatóak.”
Ez félrevezető. Maguk az FDA bírálói is „váratlannak” és „meglepőnek” írták le a halálozási aránytalanságot. A kérdés nem az, hogy egy bíráló azt írta-e, hogy „nem kapcsolódik”, hanem az, hogy az ACIP és a nyilvánosság megismerte-e a teljes képet. A MELODY vizsgálatban (nirszevimab):
A 440. nap a protokoll által meghatározott 511 napos követési időszakon belülre esik.
A tanulmányé protokoll kifejezetten megjegyzi (5. o.): „A biztonságossági nyomon követés végső elemzését akkor végzik el, amikor minden alany befejezte a vizsgálat utolsó vizitjét (azaz az 511. napon).” Az „ablakon kívüli” besorolás csak a szűkebb, 360 napos statisztikai elemzési keretre vonatkozik, a hivatalos követési időtartamra nem. Az általános mortalitási egyensúly bármilyen megvitatása során – és különösen egy tanácsadó bizottság számára az átláthatóság összefüggésében – kötelező bemutatni a 361. és 511. nap között bekövetkezett összes eseményt, ahelyett, hogy a képet csak az első 360 napra korlátoznánk.
A CLEVER vizsgálatban (kleszrovimab):
A protokoll meghatározta, hogy egyes résztvevőket 365 napig, másokat 515 napig követtek nyomon. A 487. napon bekövetkezett halálesetet jelentett (11. dia) csak így: „A kleszrovimabbal kezelt csoportban egy haláleset történt a vizsgálat abbahagyása utáni 487. napon (a vizsgálatot orvos javaslatára hagyták abba).” Ezen a félmondaton túl semmilyen információt nem közöltek. Miért szakította félbe az orvos a részvételt – súlyos mellékhatás miatt? Milyen volt a csecsemő állapota a vizsgálat megszakítása és a halál között? Ez egy további, nyolcadik haláleset volt, vagy a már számon tartott hét egyike? Még ez az alapvető kérdés sem világos.
De a probléma nem korlátozódik erre a két lábjegyzetben szereplő esetre. Mindkét termék esetében megfigyelhető egy visszatérő minta: például a bölcsőhalálnak tulajdonított halálesetek, vagy két gasztroenteritisz okozta haláleset a Nirsevimabbal végzett vizsgálatban. MELODY próba – egy eltűnőben lévő ritka halálok az egészséges csecsemőknél a magas jövedelmű országokban. Részletes idővonalak vagy esetkörülmények nélkül lehetetlen megítélni, hogy ezek valóban véletlenszerű egybeesések voltak-e, ahogy azt állítják, vagy biztonsági jelzést tükröznek.
Nemzetközi szabványok (ICH E3, 12.3.2. szakasz) minden halálesetről és más súlyos nemkívánatos eseményről teljes körű beszámolót írnak elő. Ezeknek a beszámolóknak részletesen kell ismertetniük a klinikai lefolyást, a pontos időzítést, a laboreredményeket, a kezeléseket, valamint a vizsgáló és a szponzor ok-okozati értékelését. Ez a követelmény nem technikai – elengedhetetlen ahhoz, hogy a tanácsadó bizottságok, a független szabályozó hatóságok és a nyilvánosság meg tudják állapítani, hogy a váratlan halálesetek mintázatot alkotnak-e. Egy félmondatos vagy lábjegyzetes táblázat nem felel meg ennek a szabványnak.
Továbbá egy teljes körű és átlátható tájékoztatásnak az ACIP-nek nemcsak a nyers halálozási számokat kellett volna tartalmaznia vizsgálati csoportonként, hanem egy strukturált táblázatot is, amely felsorolja a halál okát, az időzítést és a csoporthoz való hozzárendelést minden esetben. Ez a részletességi szint számos módszertani és szabályozási szabvány szerint elengedhetetlen. CONSORT Harms 2022 hosszabbítás hangsúlyozza a randomizált vizsgálatokban a károk teljes körű, előre meghatározott jelentését. ICH E9(R1) irányelv Kiemeli a becslések egyértelmű meghatározását és az átlátható elemzések biztosítását, amelyek lehetővé teszik a független vizsgálatot. Ezek a szabványok együttesen egyértelművé teszik, hogy a halálesetek szelektív elhagyása vagy minimális táblázatba foglalása nem felel meg a nemzetközileg elfogadott követelményeknek.
Továbbá, bár az FDA közzétett egy integrált áttekintést a nirsevimabról, nem közölt teljes körű leírást vagy idővonalat minden halálesetről. A klesrovimab esetében a helyzet még rosszabb: a terméket soha nem vitték az FDA tanácsadó bizottsága elé, mivel „nem első a kategóriájában” kategóriába sorolták.
Más szóval, nem került sor átlátható és nyilvános biztonsági adatfelülvizsgálatra – pontosan egy olyan programban, ahol a kísérleti csoportokban a kontrollcsoporthoz képest több halálesetet mutattak ki. Ilyen nyilvános felülvizsgálat és az adatok ACIP-nek történő teljes körű közlése nélkül sem a szakértők, sem a nyilvánosság nem tudja pontosan felmérni a kockázat-haszon egyensúlyt.
Ha a kritikus további adatokkal rendelkezik, különösen a két lábjegyzetben említett halálesettel kapcsolatban, akkor ezeknek az ACIP és a nyilvánosság elől való eltitkolása önmagában is az átláthatóság megsértését jelentené.
Ezen átláthatósági hiányosságokon túl is, a jelentett halálesetek számának lekicsinylésére felhozott érvelés módszertani hibákon alapul. A vizsgálati halálesetek „különböző okokból” (SIDS, gyomor-bélhurut, alultápláltság) eredete miatti elutasítása figyelmen kívül hagyja a farmakovigilancia alapelvét: mintázatok alakulhatnak ki egyetlen tiszta mechanizmus nélkül is. A következetesség, az időzítés és az egyensúlyhiány a vizsgálati csoportok között elegendő a további vizsgálat indokoltságához. A történelem egyértelmű precedenst kínál, mint például a dohányzás és a tüdőrák esetében, ahol az oksági összefüggést jóval azelőtt felismerték, hogy egy pontos mechanizmus ismertté vált volna.
Hasonlóképpen, az FDA-felülvizsgálók egyéni „nem összefüggő” ítéleteire való támaszkodás a tekintélyre való apellálás téves elvet illusztrálja. Az egyéni esetfelülvizsgálatok az egyes betegek kontrafaktuális helyzeteinek szintjén működnek, míg a mortalitási egyensúlyhiány populációs szintű jelzés. E szintek összekeverése egy kategorikus hiba, amely elhomályosítja a valódi kérdést: vajon a vizsgálati csoportok szisztematikusan különböztek-e a halálozási arányokban.
3. állítás: „Ön figyelmen kívül hagyja a valós adatokat, amelyek Kanadában 30-50%-os csökkenést mutatnak a kórházi kezelések számában és 80%-os hatékonyságot.”
Először is, a „valós hatékonyság” értékelésekor a kritikus végpont a halálozás. A kórházi kezelések száma csökkenhet, de végső soron az számít, hogy a beavatkozás életeket ment-e, vagy éppen ellenkezőleg, új halálozási kockázatokat okoz. Maga az FDA is... elismerte „váratlan egyensúlyhiány” a mortalitásban a kulcsfontosságú vizsgálatokon belül.
Ezt a valós helyzethez kell viszonyítani: a magas jövedelmű országokban az RSV-vel összefüggő csecsemőhalálozások már most is rendkívül ritkák. Az Egyesült Államokban egy országos... tanulmány Több mint 80 millió élveszületésből (1999-2018) átlagosan mindössze 28 csecsemőhalálozást dokumentáltak évente RSV miatt (6.9/1,000,000 3 XNUMX élveszületés). Amikor a betegség ilyen kevés halálesetet okoz az egészséges, időre született csecsemőknél, a vizsgálati karokban bekövetkező halálozások számának már kis számbeli többlete is vészjelzést ad. A kockázat-haszon elemzés nem hagyhatja figyelmen kívül, hogy a nagyszámú csecsemő kórházi kezelésének megelőzése értelmetlen, ha maga a megelőző termék olyan halálozási jelet hordoz, amely meghaladhatja a betegség saját halálozási arányát. Az átláthatóság ezért megköveteli az esetleírások, az időzítés és a rétegződés teljes körű nyilvánosságra hozatalát, az ICH EXNUMX szabványokkal összhangban.
Ami a kritikus által idézett „valós hatékonysági” tanulmányokat illeti: a CDC MMWR-jelentés egy ökológiai elemzés, jelentős korlátokkal – nincsenek egyéni szintű lefedettségi adatok, a Covid utáni szezonalitás rendellenes, a termékek elérhetősége regionálisan eltérő (pl. Houston), lehetséges alulmeghatározottság, és csak 2025 februárjáig állnak rendelkezésre időközi eredmények. Ahogy maga a jelentés is kimondja: „A lefedettségi adatok... egyéni szinten még nem állnak rendelkezésre... a COVID-19 utáni forgalmi minták bonyolíthatják az összehasonlításokat... és ezek időközi eredmények, amelyek a 2025 februárjáig elérhető adatokra korlátozódnak.”
Más szóval, még a CDC is óvatosságra int, hogy a kórházi kezelések számának ilyen mértékű csökkenését nem lehet a valós hatékonyság végleges bizonyítékaként értelmezni, és semmiképpen sem helyettesítheti az átlátható halálozási adatokat.
A feltételezett kanadai „80%-os hatékonyság” még gyengébb alapokon nyugszik. Itt a kritikus egyáltalán nem tudományos publikációra, hanem egy népszerű médiában megjelent cikkre hivatkozik. Kanadai sajtó, amely viszont homályosan „egy tanulmány előzetes eredményeire” utalt anélkül, hogy bármilyen linket vagy hozzáférhető jelentést megadott volna. Más szóval, a kritikus elutasította a szabályozási dokumentumokra és a vizsgálati protokollokra való támaszkodásunkat, miközben tudományos igazolás nélküli újságírói tudósításokra támaszkodtunk. Az ilyen médián alapuló állítások nem helyettesíthetik az átlátható, szakértők által lektorált biztonsági és hatékonysági adatokat.
Ez a szelektív szigorúság tankönyvi példája: a biztonságossági jelek esetében a legmagasabb bizonyítási szintet követelik meg, miközben a pozitív hatékonysági állítások esetében a legalacsonyabb mércét fogadják el. Az ilyen aszimmetria aláássa a tudományos integritást.
Összességében a kritika szisztematikus érvelési hibákat tükröz. Az összevont biztonsági elemzéseket „nem megfelelőnek” minősíti, miközben kritikátlanul magáévá teszi a gyenge megfigyeléses jelentéseket, ami egy szelektív szigor, ami torzítja a tudományos egyensúlyt. Az FDA felülvizsgálóinak megjegyzéseit a biztonságosság bizonyítékaként kezeli, annak ellenére, hogy maga az ügynökség is elismerte a „meglepő mortalitási egyensúlyhiányt”, és soha nem hívott össze tanácsadó bizottságot a kleszrovimabbal kapcsolatban.
A széles konfidenciaintervallumokat „értelmetlennek” nevezve félreértelmezi a statisztikákat, miközben valójában a bizonytalanságot és a klinikailag jelentős károk lehetőségét emelik ki. A halálokok változatos okait a biztonsági jelzéssel szembeni bizonyítékként mutatja be, figyelmen kívül hagyva azt a tényt, hogy a farmakovigilancia gyakran mintázatokat fedez fel a különböző kimenetelek között. És talán a legaggasztóbb az, hogy a „téves információ” címkéjét fegyverként használja a módszertani kritika delegitimálása érdekében, ahelyett, hogy adatokkal kezelné azt.
Összefoglalva, ez nem egyénekről vagy személyes vitákról szól, hanem a csecsemők védelméről. Amikor az egészséges újszülötteknek szánt termékek vizsgálatai során halálozási egyensúlyhiány merül fel, az átláthatóságnak kiemelkedő fontosságúnak kell lennie. A tanácsadó bizottságok és a nyilvánosság megérdemlik az adatok – narratívák, idővonalak és elemzések – teljes körű nyilvánosságra hozatalát, nem pedig a kritikus biztonsági jelzéseket elfedő szelektív vagy félrevezető prezentációkat. A kritikus információk visszatartása és az ACIP félrevezetése aláássa magát a tanácsadói folyamatot, és megfosztja a nyilvánosságot attól a bizonyosságtól, hogy a csecsemők biztonságát szigorúan védik.
Csatlakozz a beszélgetéshez:
Megjelent egy Creative Commons Nevezd meg! 4.0 Nemzetközi licenc
Újranyomtatáshoz kérjük, állítsa vissza a kanonikus linket az eredetire. Brownstone Intézet Cikk és szerző.
