A gyermekbénulás újragondolása

Absztrakt

A poliovírus patogenezisének uralkodó ismeretei szerint a vírus a bélfertőzést követően virémia, majd a vér-agy gáton (BBB) ​​való átjutás révén jut be a központi idegrendszerbe (KIR). Ez a modell azonban nem magyarázza meg megfelelően a történelmi poliojárvány számos kulcsfontosságú epidemiológiai és klinikai jellemzőjét, beleértve a bénulás lokalizált jellegét, az alsó végtagok aránytalan érintettségét, a kisgyermekek fokozott fogékonyságát, valamint az elülső (motoros) neuronális károsodásra való feltűnő hajlamot, miközben a hátsó (szenzoros) gerincvelői struktúrákat megkíméli.

Egy alternatív, többszörös találati hipotézist javaslunk, amelyben a környezeti tényezők, különösen a neurotoxikus peszticideknek, például az ólom-arzenátnak és a DDT-nek való kitettség – anatómiai tényezőkkel, például a gerincvelő és a belek közelségével párosulva gyermekeknél – kritikus szerepet játszanak a bénulásos gyermekbénulásra való hajlam növelésében. Ebben a modellben a peszticid által kiváltott bélbarrier-megszakítás lehetővé teszi, hogy a poliovírus bejusson a bél nyirokrendszerébe, megkerülve a szisztémás terjesztés és a vér-agy gát (BBB) ​​átjutásának szükségességét.

A vírus ezután nyirokereken keresztül a gerincvelő közelében lévő területekre jut, ahol közvetlenül megfertőzheti a motoros neuronokat, vagy retrográd axonális transzporton mehet keresztül az idegvégződésekből. Ez a lokalizált hozzáférés, párosulva a potenciális növényvédőszer-indukált neurotoxicitással, vírusreplikációval és immunszabályozási zavarral, hozzájárulhat a bénulás kialakulásához, szelektíven célozva a gerincvelő tövéhez közeli elülső szarv motoros neuronjait.

Az ebben az áttekintésben bemutatott adatok arra utalnak, hogy szükség van olyan kutatásokra, amelyek figyelembe veszik a több okot is magában foglaló tényezőket a betegség történetének és hatásainak megértéséhez. Úgy véljük, hogy rendkívül fontos feltárni a környezeti toxinok szerepét a bénulás kialakulásában, és megvizsgálni a beavatkozás és a megelőzés alternatív módjait a poliovírus pusztán kiirtásán túl.

Háttér

A gyermekbénulás, közismertebb nevén a gyermekbénulás, egy enterovírusos fertőzés, amelyet a poliovírus okoz, és amely néha gyulladást okoz a gerincvelő szürkeállományában, ami izomgyengeséghez, bénuláshoz és szélsőséges esetekben halálhoz vezethet. Megfelelő izomműködés nélkül az érintett betegek végtagjai elsorvadhatnak és deformálódhatnak, ami súlyos fogyatékossághoz vezethet. Ha a bénulás a légzést szabályozó izmokat is eléri, a segítség nélküli légzés nehézzé, ha nem lehetetlenné válik.

A gyermekbénulás leggyakrabban gyermekeknél fordul elő, és a történelem során számos orvosi szakirodalomban megjelenik, bár szórványosan. Az 1800-as évek végén a gyermekbénulás az úgynevezett „járványos formában” kezdett megjelenni. Az elszigetelt esetek helyett számos gyermekcsoport mutatta a gyermekbénulás jeleit – ennek első hivatalos dokumentációja állítólag 1894-ben Rutlandben, Vermontban történt, bár ezt a járványkitörést egy kisebb, kevésbé ismert, 26 esetből álló csoport előzte meg Bostonban 1893-ban. A következő évtizedekben a járványszerű gyermekbénulás elterjedt az országban, kezdetben a vidéki területekre korlátozódva, de végül a városi helyszínekre is eljutott – az 1916-os New York-i járványt tartják a legdrámaibbnak.

A járványszerű gyermekbénulás második hulláma röviddel a második világháború után következett be. Ez a drámai esemény az inaktivált Salk-vakcina 1955-ös, majd a gyengített Sabin-vakcina 1961-es sikeres bevezetésével tetőzött. Az 1950-es évek végére a gyermekbénulás okozta bénulás csökkenni látszott. Az érintett gyermekek száma csökkenni kezdett, és a szülők lassan elkezdték elveszíteni félelmüket a nyári medencékben és itatókban való úszástól – ami a rettegett betegség kialakulásával járó gyakori tevékenység.

Hagyományos gyermekbénulás etiológiája

A gyermekbénulás kórokozója a poliovírus, egy kis, egyszálú RNS-vírus, amely a Picornaviridae család Enterovirus nemzetségébe tartozik . A poliovírusnak három szerotípusa van: az 1-es típus (PV1), a 2-es típus (PV2) és a 3-as típus (PV3), amelyek mindegyike bénulásos gyermekbénulást okozhat.

A poliovírus átvitele főként széklet-orális úton történik.5 A vírus a fertőzött egyének székletével ürül ki, és véletlenül szennyezett vízzel vagy élelmiszerrel jut be a szervezetbe. Bár kevésbé gyakori, a poliovírus nyilvánvalóan közvetlen érintkezés vagy akár fertőzött egyének légúti cseppjei útján is terjedhet^.

Miután a vírus a szájon keresztül bejutott a szervezetbe, elkezd szaporodni a béltraktusban. Ebben a fázisban a beteg enyhe influenzaszerű tüneteket tapasztalhat, vagy akár semmilyen tünetet sem tapasztalhat. Innen a vírus átterjedhet a regionális nyirokcsomókra, majd a véráramba. A legtöbb embernél az immunrendszer ezen a ponton meg tudja állítani a fertőzés terjedését, és nem történik jelentős károsodás. Egyes embereknél (kevesebb, mint 1%) a poliovírusfertőzés képes elérni a központi idegrendszert (KIR), látszólag átjutva a vér-agy gáton, megfertőzve és elpusztítva a motoros neuronokat – azokat a sejteket, amelyekhez a poliovírusnak különleges affinitása van. A leggyakoribb támadási terület a gerincvelő elülső oldalán található alsó szegmens, amely terület sérülése esetén gyengeséget és bénulást okoz a lábakban.

A gyermekbénulásnak ez a központi idegrendszeri területe annyira hajlamos volt károsítani a betegséget, hogy ez adta az alapját egyik eredeti nevének: „Elülső szarv akut gyermekbénulása”. A bénulásos gyermekbénulás gyermekeket érintő hajlama elég gyakori volt ahhoz, hogy a betegség egy másik elterjedt elnevezését, a „csecsemőkori bénulást” alkossa meg, ezt az elnevezést még akkor is használták, amikor az 1950-es és 1960-as években bevezették a vakcinákat. Ha a fertőzés a gerincvelő aljáról terjed, felfelé is terjedhet, érintve a hasat, a tüdőt, a karokat és végül magát az agytörzset irányító izmokat – egy olyan forgatókönyvet, amelyben a halál szinte biztos lenne.

További gyermekbénulás etiológiák

A fent ismertetett poliovírus virémián kívül két másik elismert fertőzési mód létezik: a provokációs poliovírus és a mandulaműtéttel összefüggő bulbáris poliovírus . A poliovírus jól alkalmazkodik a neuronális szövetekben való replikációhoz és pusztuláshoz, azaz az emberi immunrendszer által jellemzően védett területeken. Bizonyos esetekben ez a védelem megkerülhető, ami a poliovírus bénulásához vezet.

A provokációs gyermekbénulás esetében a bőrön élő, káros mikroba véletlenül átjut a dermiszrétegen az idegszövetbe, ahol könnyen megtörténik a szaporodás.46 ^Bár leggyakrabban a nem megfelelően fertőtlenített injekciós hely eredményeként dokumentálják, bármi, ami mikrobákat juttathat az idegszövetbe, okozhatja – még valami, ami látszólag nem kapcsolódik a betegséghez, mint egy méhcsípés.

A bulbáris gyermekbénulás, amelyet az agytörzsben bekövetkező érintettségéről neveztek el, egy traumás gyermekbénulás-fertőzés, amely gyorsan halált okozhat. Mivel az agytörzs ilyen közel van a mandulákhoz, gyanítható, hogy a mandulaműtétek szövetkárosodása, ahol az enterovírusok, például a poliovírus burjánozhatnak, közvetlen utat biztosíthat a testen kívülről az idegszövetbe, ami az agytörzshöz vezet, ami kulcsfontosságú a légzés sebességének és mélységének szabályozásában. Bár ritka, a bulbáris gyermekbénulás szinte mindig halálos kimenetelű.

Mind a provokációs, mind a bulbáris gyermekbénulás esetén ismert a kezdeti neuronális támadás helye . Provokációs gyermekbénulás esetén az injekció beadásának helyén történik, és az idegpályákon halad át, néha magát a gerincvelőt is elérve. Mandulaműtéttel összefüggő bulbáris gyermekbénulás esetén a műtéti beavatkozás helyén kezdődnek, és rövid utat tesznek meg a velőállományig.

A hagyományos gyermekbénulás patogenezis modell korlátai 

A gyermekbénulás bénulásának hagyományos magyarázata komoly problémákkal, magyarázatában található hiányosságokkal küzd, amelyekre mindeddig nem találtak választ. Ezen rejtélyek közül a legfőbb az a tendencia, hogy a gyermekbénulás bénulása az érintett gyermekek lábaiban kezdődik – pontosabban azokban az idegekben, amelyek a lábak mozgását szabályozzák , nem pedig azokban, amelyek lehetővé teszik az érzékelést. A gerincvelő elülső (anterior) fele irányítja a lábak izmait, míg a gerincvelő hátsó (posterior) fele az érzékszervi információkat, például a tapintást, a hőmérsékletet, a fájdalmat, a rezgést és a propriocepciót kezeli. Továbbra is rejtély, hogy a bénulásos gyermekbénulás miért célozza meg olyan gyakran az elülső, és nem a hátsó gerincvelőt.

A gradiens paradoxon

Az 1900-as évek bénulásos gyermekbénulás-járványainak egyik jellemző jellemzője a gyermekek lábgyengesége vagy bénulása volt. Rendkívül ritka volt, hogy ilyen gyengeség vagy bénulás máshol kezdődjön. Még ritkább volt az a tény, hogy ezek szinte mindig izomgyengeség vagy bénulás formájában jelentkeztek, és szinte soha nem voltak érzékszervi eredetűek.

Ez a gyermek központi idegrendszerének egy nagyon sajátos, különös helyére utal – a gerincvelő alsó részének elülső felére, amely körülbelül egy amerikai egycentes érme méretű terület, és szinte az összes bénulásos gyermekbénulásos eset kiindulópontja. A hagyományos gyermekbénulás etiológiája azt sugallja, hogy a vér útján terjedő fertőzés néha áttörheti a vér-agy gáton, és megfertőzheti a központi idegrendszert.

Ha ez igaz lenne, akkor a központi idegrendszer legmagasabb véráramlású területein várható lenne a neurológiai károsodás fokozódása – fokozatos csökkenéssel a kevésbé erős vérellátású területek felé. Ez arra utalna, hogy az agykéreg, az agytörzs és esetleg a vér-agy gáttal szemben kevésbé erős védelemmel rendelkező területek (körkörös kamrai szervek) a gyermekbénulás okozta sérülések leggyakoribb forrása. Ehelyett, ahogy a történelmi feljegyzések is mutatják, ezek a legritkábban érintett területek közé tartoznak. A paradoxon az, hogy az érintett területek eltolódása vagy csökkenése nagyon csekély, inkább a gyermekek lábaira összpontosít.

Az alsó gerincvelő nem rendelkezik kivételesen jó vérellátással a központi idegrendszer más régióihoz képest, mégis következetesen a neuronális fertőzés elsődleges célpontjának tűnik. ^Ha a vér-agy gáton (BBB) ​​való áttörés szükséges lépés a gyermekbénulás támadásában, akkor keveset tudunk a gerincvelő alsó részének elülső feléről, ami ilyen egyedülálló sebezhetőséget okozhatna. Bár a gerincvelő elülső oldala nyilvánvalóan több véráramlást igényel, mint a hátsó, úgy gondolják, hogy a nyaki régió (C1-C8) rendelkezik a legnagyobb metabolikus igényekkel, ami arra enged következtetni, hogy ha a fokozott véráramlás a bénulás kialakulásával jár, akkor a nyak, a vállak és a karok lehetnek a gyakoribb támadási források.

Hematológiai szempontból nincs semmi különös az alsó gerincvelő filléres méretű szakaszán, ami különösen sebezhetővé tenné. A gyermekbénulás hagyományos magyarázata mégis ezt követeli meg. Ebben a modellben egy rendszerszintű, vér útján terjedő fertőzésnek valahogyan a gerincvelő alsó szakaszának elülső felét kell célba vennie – szinte soha a hátsót –, figyelmen kívül hagyva a test szinte összes többi neuronális sejtjét útközben, egy olyan kérdésre, amelyre soha nem kaptak kielégítő választ. Az a tény, hogy a székrekedés okozta súlyos bélpuffadás szelektíven lábbénulást is okozhat az alsó gerincvelői ideggyökerekre gyakorolt ​​helyi hatásokon keresztül, tovább hangsúlyozza a lehetséges kapcsolatot és annak a gerincvelő anatómiájával való kapcsolatát.

Ha megfelelően meg akarjuk magyarázni a bénulásos gyermekbénulás etiológiáját, legalább egy kérdésre választ kell tudnunk adni: Ha egy rendszerszintű, vér útján terjedő gyermekbénulás-fertőzés a bénulás forrása, akkor hogyan és miért célozza meg gyakran a gerincvelő ilyen specifikus területét? Minden más kérdés másodlagosnak tűnik ehhez a kezdeti vizsgálathoz képest.

A virémia által okozott bénulásos gyermekbénulás megkérdőjelezésének lehetősége

^{Ha a lokalizáció sajátossága nem lenne elég jelentős probléma a hagyományos gyermekbénulás etiológiájával kapcsolatban, egy másik kapcsolódó probléma is súlyosbítja a helyzetet} : a legtöbb enterovírushoz hasonlóan a poliovírus sem szaporodik jól a vérben – ha egyáltalán. A neuronális és bélhámsejtekhez képest, ahol a CD155 poliovírus-receptor bőségesen van jelen, a vér nagyon kevés lehetőséget kínál a kedvező replikációra.18,20

Emiatt a legtöbb poliovírus-fertőzés a bélben kezdődik és végződik. A vírusrészecskék megtalálhatók a vérben, de természetesen nem olyan szinten, mint amilyenben egy ilyen – egyértelműen elemén kívül eső – vírustól elvárható lenne, ha olyan számban létezne, amely képes áttörni a központi idegrendszert védő rétegeket. A hagyományos polio etiológia feltételezi, hogy a fertőzés elsődleges útja a véren keresztül történik, ami egyértelműen ellentmond az enterovírusos – különösen a poliovírusos – fertőzésekre jellemző hematogén ritkaságnak.

A vér-agy korlát átlépése

A központi idegrendszeri fertőzés vér útján történő terjedését bonyolítja a szinte áthatolhatatlan vér-agy gát jelenléte. Ez a rendkívül szelektív, féligáteresztő membrán úgy van kialakítva, hogy megakadályozza a legtöbb anyag idegrendszerbe jutását, ami olyan megbízható elzáródás, hogy az egyik legnagyobb kihívást jelenti a neurológiai rendellenességek gyógyszeres kezeléseinek fejlesztésében.

A vér-agy gát több rétegű védelmet kínál, amely valószínűleg megakadályozza, hogy a poliovírus részecskéi valaha is átjussanak, függetlenül a számuktól. A poliovírus átmérője körülbelül 8 500 000 dalton, ami jelentősen meghaladja a gát ~400-500 daltonos határértékét. Ez a méretkülönbség, a szoros endoteliális csatlakozásokkal párosulva, valószínűleg kizárná, hogy bármely poliovírus áttörje a gátat. Bizonyos molekulák átjuthatnak a vér-agy gát lipid kettősrétegén, passzívan diffundálva az oldhatóságuk miatt – amit a poliovírus a fehérjekapszidjával nem képes megtenni. Továbbá a vér-agy gáton nincs külön transzportrendszer a vírusok számára, mivel hiányoznak a CD155 receptorok, amelyeknek a poliovírusnak még az endotélsejtek külső, vér felőli oldalára is be kellene ^jutnia.12

Míg a poliovírusról általánosságban úgy tartják, hogy gyenge replikációt mutat a vérben, és korlátozott közvetlen kölcsönhatásba lép a vér-agy gáttal (BBB), néhány kísérleti tanulmány arra utal, hogy bizonyos körülmények között a vírus képes lehet átjutni a BBB-n. A The Journal of Immunology című folyóiratban megjelent egyik tanulmány kimutatta, hogy a transzferrin receptor 1 (TfR1) elősegítheti a poliovírus bejutását a BBB- ⁿ keresztül, ami egy receptor által közvetített útvonalra utal a központi idegrendszeri invázióhoz.12

Egy másik , a Journal of Clinical Investigation folyóiratban megjelent tanulmány, amely agyi mikrovaszkuláris endotélsejtek (a vér-agy gát proxyjának) in vitro modelljét használta, kimutatta, hogy a poliovírus kaveoláris endocitózissal juthat be ezekbe a sejtekbe, amelyet a CD155 receptorral való kölcsönhatás indít el.13 ^Ezenkívül a Virology folyóiratban megjelent tanulmány arról számolt be, hogy a poliovírus viszonylag nagy hatékonysággal juthat el a központi idegrendszerbe a véráramból, még a kanonikus receptor hiányában is, ami alternatív vagy receptortól független bejutási útvonalakra utal.

Ezek az eredmények, bár meggyőzőek, nagyrészt kísérleti vagy in vitro körülményekre korlátozódnak, és nem tükrözik a neuroinvázió következetes vagy domináns útvonalát természetes fertőzésekben, ahol alternatív útvonalak, mint például a perifériás idegeken keresztüli retrográd axonális transzport (erről alább tárgyaljuk), erősebben alátámaszthatók lennének. Még ha be is bizonyítják, hogy a poliovírus átjuthat a vér-agy gáton (BBB), nem adnak magyarázatot arra, hogy miért az alsó elülső gerincvelőt célozzák meg.

Több vírus is virulenciában volt?

Egy utolsó kirakósdarab, amit érdemes gyorsan megvitatni – ha a bénulást okozó gyermekbénulás előfordulásának növekedése a fokozott virulenciának tulajdonítható, ahogy azt néha állítják, akkor el kell ismernünk, hogy különös, hogy több más mikroba is hasonló virulenciára tett szert nagyjából ugyanebben az időben. Amikor a tudósok az 1900-as években elkezdték feltárni a bénulás természetét, megdöbbentette őket, hogy mennyi különböző vírus és baktérium képes megbénítani az idegrendszert, ha megfelelőek a körülmények. A Coxsackie-vírusokról, amelyeket először az 1940-es évek végén fedeztek fel, köztudott volt, hogy ugyanolyan bénulást képesek okozni, mint a gyermekbénulás. Az 1950-es években fedezték fel az echovírusokat, míg az 1960-as és 1970-es években jelent meg a D68 és E71 enterovírus, amelyek mindegyike képes az idegszövet elpusztítására.

Még aggasztóbb volt egy 1958-as michigani tanulmány, amely 1,060, gyermekbénulásban szenvedő beteg mintáit elemezte. A 869 székletmintát gyűjtő beteg közül mindössze 34%-nál mutattak ki poliovírus-fertőzés jeleit. Más enterovírusokat, különösen az echovírusokat és a Coxsackie-vírusokat is számos esetben azonosítottak, és valójában több nem bénulásos gyermekbénulást és aszeptikus agyhártyagyulladást okoztak, mint maga a poliovírus. Klinikailag ezek a fertőzések megkülönböztethetetlenek voltak a valódi gyermekbénulástól. Ez a téves diagnózis jelensége, kombinálva a járványban jelen lévő többféle immunológiai típusú poliovírus jelenlétével, magyarázza a tudósok frusztrációját az injekciózott Salk-vakcina hatékonyságának látszólagos korlátaival kapcsolatban.

A valóságban a hatékony gyermekbénulás elleni vakcina fejlesztésén dolgozó tudósok laboratóriumaiban a virulencia figyelemre méltó hiánya látszott a poliovírusban. Miután felfedezték, hogy az óvilági majmok az egyetlen állatok – az embereken kívül –, amelyek képesek megfertőződni a poliovírussal, még azokat is nehezen tudták megfertőzni. Az a képtelenség, hogy megbízhatóan megbénítsák a kísérleti állatokat, annyira frusztráló volt, hogy éveket töltöttek azzal, hogy szándékosan növeljék a mikroba virulenciáját, ami a legkorábbi „funkciónyerés” kutatásnak tekinthető. Kissé paradox módon ez a kutatás olyan vírusokhoz vezetett, amelyek időnként fokozott neurotropizmust, de csökkent enterotropizmust mutattak, ami még nehezebbé tette a bélfertőzés természetes útjának tanulmányozását.

A gyermekbénulás egyértelművé tétele

Mivel sokféle mikroba volt képes ilyen módon megbénítani, a gyermekbénulás történetének nagy részében szinte lehetetlen volt a pontos diagnózis felállítása. Az akkori diagnosztikai kritériumok széles skálán mozogtak, és főként klinikai megfigyelésekre épültek: láz, orrfolyás, izommerevség vagy fájdalom. A laboratóriumi diagnózis szinte nem létezett a gerincvelői vizsgálaton túl, amely egyszerűen a megemelkedett fehérvérsejtszámot ellenőrizte. ²³ Ezeket együttesen a gyermekbénulás vírusfertőzés perdöntő bizonyítékának tekintették, amiről ma már tudjuk, hogy nem megfelelő. A bénulás minden bizonnyal bekövetkezhetett, de hogy konkrétan melyik káros mikroba okozhatta, lehetetlen volt meghatározni.

Számos, bénulásra képes mikroba létezett – és a poliovírus explicit diagnózisa szinte lehetetlen volt az 1950-es években és azután –, így nehéz megmagyarázni, hogyan tapasztalhatott meg ennyi különböző organizmus egyszerre ugyanazt a genetikai eltolódást vagy adaptációt, amelyet az 1900-as években a járványszerű gyermekbénulás terjedéséért felelősnek tartanak. Olyan nehéz, hogy valójában egy környezeti tényező tűnik sokkal valószínűbbnek – valami, aminek semmi köze a mikrobiális virulenciához, hanem valami, ami megváltozott a körülöttük lévő világban.

Környezeti tényezők a gyermekbénulásban

Mielőtt megvitatnánk, hogy milyen környezeti tényezők okozhatták a járványszerű gyermekbénulás terjedését, hasznos lehet kizárni néhány gyakran említett tényezőt. Emlékezzünk vissza, hogy a gyermekkori bénulás már nagyon régóta létezett, bár rendkívül ritka – olyan ritka, hogy a legtöbb orvos még az 1900-as években sem hallott róla. Az 1800-as évek végén történt valami, ami ezt megváltoztatta, valami, ami az egykor elszigetelt eseteket évtizedenként vagy hasonló időnként éves járványokká változtatta, amelyek minden nyáron előfordulnak, több száz, sőt több ezer gyermekkel.

A változás leggyakrabban idézett magyarázata a javuló higiénia és szanitáció. Ez a hipotézis azt feltételezi, hogy a csecsemők, akiket az anyatej révén továbbra is védtek az anyai antitestek, a védelem alatt nem voltak olyan gyakran kitéve a poliovírusnak, ehelyett később, az anya immunitásának gyengülése után tették ki őket. Ezzel a gondolkodásmóddal számos probléma van, ezek közül a legfontosabb az a tény, hogy a csecsemők voltak a leggyakrabban érintettek – ezért nevezték a poliót évtizedekig „csecsemőkori bénulásnak”. Ez a hipotézis azt sugallja, hogy a csecsemők a kitettség hiánya miatt voltak védve, miközben maga a betegség neve is arra utal, hogy a csecsemők voltak a legsebezhetőbbek.

Továbbá, ha a csecsemők veszélyes kórokozóknak való kitettsége csökkent a szanitációs körülmények és a higiénia javulása miatt, akkor hasonló járványmintázatokat kellett volna látnunk más betegségek esetében is ugyanebben az időszakban, nem csak a poliovírus esetében. Az a tény, hogy a poliovírus (és más, hasonló neurotropizmussal rendelkező enterovírusok) egyedülállóan érintettnek tűntek, specifikusabb tényezőkre utal.

Az eredeti járványok lokalizált jellege (Új-Anglia) arra utal, hogy valami más is történt. Bár lehetséges, hogy az amerikai északkeleti lakosság jóval az ország többi része előtt javított a higiéniai körülményeken, nehéz figyelmen kívül hagyni a korai járványok földrajzi sajátosságait, különösen vidéki jellegüket. A városok és falvak, ahol a tisztaságon minden bizonnyal volt még mit javítani, talán készen álltak a gyermekbénulás-járványokra, de csodával határos módon kezdetben érintetlennek tűntek. Eközben az északkeleti vidéki részek – ahol a gyapjaslepkék és almamolyok pusztulásának megfékezése érdekében erős növényvédőszer-permetezéssel próbálták leküzdeni – tűntek a leginkább érintett földrajzi területnek.

Tekintettel arra, hogy a gyermekbénulás elsősorban fecal-orális úton terjed, a higiéniai hipotézis egy másik alapvető ellentmondást is tartalmaz: azt sugallja, hogy a jobb higiénia megvédte a csecsemőket, miközben valahogyan növelte a kitettséget az idősebb gyermekek esetében. Ez nem sok értelmet nyer, ha figyelembe vesszük, hogy a medencékben és természetes víztestekben való úszást – amelyeket szinte kizárólag az úszáshoz elég idős gyermekek élveznek – azonosították az elsődleges átviteli vektorként a nyári járványok idején. A csecsemők, akik ritkán, vagy egyáltalán nem vettek részt ezekben a vízi tevékenységekben, sem a javuló medencehigiéniának nem voltak előnyei, sem késleltetett kitettséget nem tapasztaltak ezen az úton. Ez az ellentmondás arra utal, hogy a gyermekbénulás fertőzésének változó mintázatát az általános higiéniai fejlesztéseken túlmutató tényezőknek kellett okozniuk.

Egy kapcsolódó hipotézis szerint a bébitápszer fokozott használata szerepet játszhatott a bénulásos gyermekbénulás terjedésében. Ha valóban több csecsemőnél hiányzott az anyai antitestek védelme, ez hihetőnek tűnhet. Közelebbről megvizsgálva ez a gondolkodásmód problémákat vet fel. Az anyai immunológiai támogatás csökkenésének számos betegség, nem csak a gyermekbénulás, növekedésében kellett volna megnyilvánulnia. Nem is beszélve arról, hogy kezdetben a tápszerhasználat népszerűbb volt a városi, tehetősebb családok körében, egy olyan demográfiai csoportban, amelyet a korai vidéki járványok nagyrészt nem érintettek. Az akkori gyanú alapján a tápszer annyira újszerű fogalom volt, hogy azonnal a gyermekbénulás valószínűsíthető bűnöseként került volna előtérbe – mind a tápszer, mind a betegség ritkasága olyan szélsőséges volt, hogy azonnal felmerült volna a lehetséges kapcsolatuk gyanúja. ²⁵

Összegzésként

A gyermekbénulás bénító hatásainak hagyományos magyarázata jelentős hibákat tartalmaz, nevezetesen azt a rejtélyes tendenciát, hogy a bénulás következetesen a lábizmokban (a gerincvelő alsó elülső szakaszában) kezdődik, annak ellenére, hogy ez a terület nem rendelkezik kivételesen jó vérellátással a központi idegrendszer más területeihez képest. Ez a „gradiens paradoxon” ellentmond annak, amit egy vér útján terjedő fertőzéstől várnánk, amelynek először a nagy véráramlású területeket, például az agykérget kellene érintenie.

A hagyományos modellt tovább bonyolítja, hogy a poliovírus rosszul replikálódik a vérben, és nagy mérete, valamint a gát védőmechanizmusai miatt nem tud könnyen átjutni a vér-agy gáton. Ezenkívül a virulencia egyidejű növekedése több enterovírus esetében ugyanazon történelmi időszakban arra utal, hogy a környezeti tényezők, nem pedig pusztán a vírus evolúciója, játszhattak jelentős szerepet a járványos gyermekbénulás kialakulásában.

A peszticidek és a környezeti toxinok szerepe

Arzén tartalmú peszticidek és gyermekbénulás: Történelmi orvosi precedens

Dr. EC Seguin 1882-es, „Akut arzénmérgezést követő mielitisz” című tanulmánya döntő bizonyítékot szolgáltat arra, hogy az olyan arzénvegyületek, mint a Paris Green (réz-acetoarzenitet tartalmazó mezőgazdasági növényvédő szer), közvetlenül olyan állapotokat okoztak, amelyek klinikailag megkülönböztethetetlenek a gyermekbénulástól. ²⁶ Ahelyett, hogy egy vitatott elméletről lenne szó, ezt a kapcsolatot évszázadokra visszanyúló kiterjedt klinikai megfigyelések és kísérletek igazolták. ²⁵

Dr. Seguin dokumentálja, hogy az orvosi szakirodalom már a 13. századtól kezdve felismerte az arzénmérgezést követő bénulást, olyan neves orvosok következetes megfigyeléseivel, mint P. Abano, Forestus (1560-70) és Hahnemann (1786).25 ^Ez a történelmi feljegyzés azt mutatja, hogy az arzén neurotoxikus hatásait már jóval a gyermekbénulás modern, kizárólag vírusos betegségként való felfogása előtt jól ismerték. A tanulmány aprólékosan dokumentálja az arzénbénulás jellegzetes lefolyását, amely jellemzően az alsó végtagokban kezdődik, mielőtt potenciálisan a felső végtagokra is átterjedhet – ami megfelel a gyermekbénulás klasszikus megjelenési formájának.25 Dr. N. A. Popov állatkísérletei kimutatták ^, hogy az arzén a lenyelés utáni órákon belül „a gerincvelő jellegzetes elváltozásait, az úgynevezett akut központi mielitist vagy akut gyermekbénulást” ^okozhatja.27

Ezeket az eredményeket mind állatkísérletek, mind emberi esetek megerősítették, megállapítva, hogy a bénulás a gerincvelő központi, nem pedig perifériás eredetű. Továbbá, a tudományos bizonyítékok azonos kóros elváltozásokat mutattak ki a gerincvelőben az arzénmérgezés áldozatai és a gyermekbénulásban szenvedők között, különösen az elülső szarvsejtek (motoros neuronok) jellegzetes károsodását, amely a gyermekbénulást meghatározza. ²⁵

A tanulmány három részletes esettanulmányt mutat be a Paris Green által mérgezett betegekről, amelyek mindegyike a kezdeti gyomortünetektől az alsó végtagok későbbi bénulásáig, kísérő érzékszervi zavarokkal járó progressziót mutatja be. Az 1. esetben a térd alatti bénulás jelentkezett jelentős izomsorvadással a Paris Green bevétele után. A 2. esetben, egy 16 éves lánynál, a méreg bevétele után egy héttel merevség alakult ki a lábaiban, ami részleges bénulásig progrediált, és járássegítséget igényelt. A 3. esetben a Paris Green bevétele után mindkét láb és alkar „szinte teljes bénulása” alakult ki, a tünetek hónapokig fennálltak. Minden esetben a betegek az érintett izmokban elektromos reakciómintákat mutattak, amelyek megegyeztek a gyermekbénulásos betegeknél megfigyeltekkel, amit a korabeli orvosok diagnosztikai megerősítésként ismertek ^el.25

Dr. Seguin következtetései kifejezetten kimondják, hogy „az arzénbénulás a mielitisz kifejeződése”, és hogy „ez a mielitisz megközelíti a gyermekbénulásként ismert típust”. A tanulmány hangsúlyozza, hogy az arzénmérgezés a központi mielitisz egy formáját okozza, amely „az elülső szürkeállomány speciális érintettségével” jár – pontosan azzal a patológiával, amely a gyermekbénulást meghatározza.25 ^Az arzénmérgezés tünetei annyira hasonlóak voltak a fertőző gyermekbénuláshoz, hogy az orvosok ugyanazon kóros folyamat variációinak tekintették őket. Ez nem pusztán összefüggés volt; az orvosok dokumentálták a bénulás következetes kialakulását „a méreg bevétele után egy héten belül”, ami egyértelmű időbeli összefüggést mutat az expozíció és a betegség között, alátámasztva az ok-okozati összefüggést, nem pedig a véletlen egybeesést.

Dr. Seguin és kortársai – vita nélkül – megállapították, hogy az olyan vegyi anyagok, mint a Paris Green, klinikailag és kórosan a gyermekbénuláshoz hasonló bénulásos állapotokat okoztak. Ez a bizonyítékok összessége arra utal, hogy a később „gyermekbénulás-járványként” besorolt ​​tünetek legalább egy részét inkább környezeti mérgezés, mint pusztán vírusfertőzés okozhatta. ²⁵ Az a tény, hogy a mainstream orvostudomány végül a gyermekbénulás kizárólag vírusos elméletére tért át – e jól dokumentált alternatív etiológia ellenére –, jelentős eltérést jelent a korábbi orvosi ismeretektől.

Új peszticidek érkeznek

Ólom-arzenát (1890-es évek–1950-es évek)

Az ólom-arzenátot először Massachusettsben használták kereskedelmi forgalomban az 1890-es években a gyapjasmolyfertőzés leküzdésére. Hatékonysága és a könnyen lemoshatóvá válását megakadályozó tapadó tulajdonságai miatt gyorsan Amerika legszélesebb körben használt növényvédő szerévé vált. Az 1900-as évek elejére a gyümölcsösök, különösen az almafák standard kezelésévé vált, és az északkeleti, később pedig az egész ország területén intenzíven alkalmazták.26 Az ^{1920 -as évekre egyre növekvő egészségügyi aggodalmak ellenére a használat az 1950-es évekig folytatódott, a szermaradványok pedig} az alkalmazás megszüntetése után évtizedekig megmaradtak a talajban.26

DDT (1940-es és 1970-es évek):

A DDT (diklór-difenil-triklór-etán) forradalmi rovarirtó szerként jelent meg a második világháború alatt. Kezdetben a katonák és a civil lakosság körében a tífusz és a malária elleni védekezésben ünnepelték, a háború után azonban mezőgazdasági és háztartási használatra is áttért. Az 1940-es évek végére és az 1950-es évekre a DDT-t széles körben alkalmazták az amerikai farmokon, erdőkben és külvárosi környékeken. A közegészségügyi kampányok során gyakran permetezték DDT-vel a köztereket, beleértve a strandokat és az úszómedencéket. Azonban a környezeti tartóssággal és a vadvilágra gyakorolt ​​hatásokkal kapcsolatos növekvő aggodalmak, különösen Rachel Carson Néma tavasz (1962) című filmjét követően, 1972-ben betiltották az Egyesült Államokban, bár nemzetközi szinten továbbra is használták.

Az átmeneti időszak (az 1940-es évek vége és az 1950-es évek eleje), amikor mindkét vegyi anyagot egyidejűleg használták, különösen figyelemre méltó a környezetegészségügy történetében.

A járványos gyermekbénulás megjelenése

Az Egyesült Államokban hivatalosan elismert gyermekbénulás-járványok megjelenése látszólag egybeesik ezen specifikus növényvédő szerek bevezetésével, kezdve az ólom-arzenáttal a 19. század végén. 1893-ban Bostonban történt Amerika akkori legnagyobb feljegyzett gyermekbénulás-járványa, 26 esettel kevesebb mint egy évvel az ólom-arzenát 1892-es feltalálása és bevezetése után, ² amikor agresszív permetezési kampányok kezdődtek a mindössze hat mérföldre lévő Medfordban a gyapjaslepkék pusztítása ellen.

A gyermekbénulás tudományos ismerete akkoriban még fejlődésben volt, az orvosok gyakran összekeverték az arzénmérgezés tüneteit azzal, amit gyermekbénulásnak minősítettek. A korszak orvosi szövegei az „arzénbénulást” a gyermekbénuláséhoz feltűnően hasonló tünetekkel írták le: alsó végtagi bénulás és izomsorvadás, gyakran említve érzékszervi zavarokat, beleértve az égő fájdalmakat és a bizsergést a végtagokban, amelyeket azonban még nem sikerült a vírusos jelenségtől függetlennek tekinteni. ²⁵ Még Dr. James Putnam is, aki a bostoni járványt dokumentálta, korábban írt az arzén okozta bénulásról. Ez arra utal, hogy legalább néhány korai gyermekbénulási eset valójában az ólom-arzenát expozíció közvetlen neurotoxikus hatása lehetett, amelyet a betegség és a környezeti toxinok korlátozott ismerete miatt tévesen diagnosztizáltak.

A második világháborút követően az Egyesült Államokban a gyermekbénulásos esetek számának példátlan növekedése volt tapasztalható, ami összhangban volt a DDT széles körű polgári elterjedésével. 1945-ben országszerte körülbelül 13 000 gyermekbénulásos esetet jelentettek; 1946 nyarának végére ez a szám csaknem megduplázódott. Ez a drámai növekedés egybeesett a DDT bevezetésével a mindennapi amerikai életbe – közvetlenül a gyerekekre permetezték medencéknél és piknikeken, háztartási cikkekbe keverték, sőt, légi ködként alkalmazták egész közösségek felett. A vegyi anyag annyira mélyen beágyazódott a háború utáni amerikai életbe, hogy a reklámok büszkén hirdették a DDT-t értékesítési pontként a kifejezetten gyerekszobák számára forgalmazott spray-ktől és poroktól kezdve a tapétákig és festékekig terjedő termékek esetében.

Ironikus módon a legkorábbi polgári DDT-alkalmazások némelyike ​​a gyermekbénulás megelőzésére irányult a vírus lehetséges vektorainak vélt legyek kiirtásával. Az olyan helyeken, mint a texasi Hidalgo, végzett kísérleti alkalmazások azonban azt mutatták, hogy bár a DDT hatékonyan elpusztította a rovarpopulációkat, a gyermekbénulás-járványok folytatódtak, vagy akár fokozódtak is a permetezési kampányok során. 1947-re legalább egy New York-i orvos elkezdte dokumentálni egy „új betegséget”, amelynek tünetei figyelemre méltóan hasonlóak voltak a gyermekbénuláshoz, ami a DDT-expozícióval való összefüggésre utalt. Ennek ellenére a domináns orvosi paradigma továbbra is a víruselméletre összpontosított, még akkor is, amikor az „égbolt repülő ágyúiként” emlegetett repülőgépek paradox módon még több DDT-t permeteztek a járványkitörésekkel küzdő közösségekre, hogy megpróbálják megállítani a terjedést.

A neurotoxikus növényvédő szerek bevezetésének és az azt követő gyermekbénulás-járványoknak a történelmi egybeesése mély kérdéseket vet fel a betegség kialakulásában szerepet játszó környezeti tényezőkkel kapcsolatban. Bár a poliovírus kétségtelenül jelen volt és számos esetért felelős, ezek a történelmi dokumentumok arra utalnak, hogy a vegyi anyagoknak való kitettség jelentős szerepet játszhatott – akár a neurotoxicitáson keresztül közvetlenül a gyermekbénuláshoz hasonló tüneteket okozva, akár az immunrendszer gyengítésével és a vírus iránti fogékonyság növelésével, akár a vírus terjedéséhez kedvező környezeti feltételek megteremtésével.

Ez a történelmi perspektíva a betegség etiológiájának árnyaltabb megértésére ösztönöz, ahol a környezeti toxinok és a fertőző ágensek összetett módon kölcsönhatásba léphetnek, amelyeket a pusztán víruselméletek önmagukban nem tudnak megmagyarázni. A gyermekbénulás előfordulásának drámai csökkenése a vakcina bevezetését követően elfedhette a széles körben elterjedt neurotoxikus növényvédőszer-expozíció egyidejű csökkenését, ahogy a környezetvédelmi szabályozások a következő évtizedekben szigorodtak.

A klasszikus gyermekbénulás és az arzénmérgezés megkülönböztetése

A gyermekbénulásos esetek 20. századi alakulása fontos különbségeket mutat a korábban dokumentált arzénmérgezési esetekhez képest. Míg Dr. Seguin 1882-es tanulmánya egyértelműen megállapította, hogy az arzénvegyületek, mint például a Paris Green, gyermekbénulás-szerű tüneteket okozhatnak, a későbbi gyermekbénulás-járványok olyan tünetprofilokat mutattak, amelyek hibrid kóros folyamatra utalnak. Ahogy korábban utaltunk rá, a nagyobb járványok során dominánssá váló klasszikus gyermekbénulásos esetek jellemzően gyakrabban jelentkeztek motoros neuronok érintettségével, és hiányoztak belőlük az arzénmérgezésre jellemző érzékszervi zavarok.

Az arzénmérgezés és a klasszikus vírusos gyermekbénulás közötti egyik kulcsfontosságú különbség a károsodás neuroanatómiai mintázataiban rejlik. Seguin és kortársai által dokumentált módon az arzénmérgezés jellemzően mind az érzékszervi, mind a motoros pályákat érintette – mind a gerincvelő elülső szarvát (motoros neuronok), mind a hátsó szarvát (érzékszervi neuronok) ^.25 Ez a kettős érintettség az arzénmérgezési esetekben jelentett jellegzetes „zsibbadásban”, égő fájdalmakban, tapintási zsibbadásban és hőmérséklet-érzékenységben nyilvánult meg.

Ezzel szemben a klasszikus gyermekbénulás túlnyomórészt az elülső szarv sejtjeit célozta meg, miközben a hátsó érzékszervi struktúrákat nagyrészt megkímélte, ami tisztán motoros tüneteket eredményezett jelentős érzékszervi zavar nélkül. A motoros neuronok szelektív célzása a jellegzetes petyhüdt bénulást okozta – kísérő érzékszervi panaszok nélkül –, amely később a járványos gyermekbénulás elismert jellemzőjévé vált.

A klinikai lefolyás is jelentősen eltért. Az arzénmérgezés mindig akut gyomor-bélrendszeri tünetekkel kezdődött közvetlenül az expozíciót követően – súlyos hányással, hasmenéssel és hasi fájdalommal, amelyek megelőzték a neurológiai tüneteket. Ezek a kezdeti tünetek az arzén emésztőrendszerre gyakorolt ​​közvetlen toxikus hatásait tükrözték. ²⁵

Ezzel szemben a klasszikus gyermekbénulás jellemzően enyhe lázas betegséggel kezdődött, amely egy gyakori vírusfertőzésre hasonlított, néha enyhe gyomor-bélrendszeri tünetekkel, majd látszólagos felépülés következett a bénulás kialakulása előtt. Ez a kétfázisú minta egy másik patofiziológiai folyamatra utal: a kezdeti vírusreplikációt neuronális invázió követte, nem pedig közvetlen kémiai toxicitás. Ezenkívül az arzénes esetek szélesebb körű szisztémás hatásokat mutattak, beleértve a bőrtüneteket, a szív- és érrendszeri hatásokat és a májműködési zavarokat, amelyek a tiszta gyermekbénulásra jellemzően nem jellemzőek.

Az epidemiológiai mintázatok is jelentősen eltértek. Az arzénmérgezéses esetek szórványosan fordultak elő, a foglalkozási expozíciós kockázaton túl nem mutattak évszak- vagy demográfiai preferenciát. A klasszikus gyermekbénulás azonban jellegzetes szezonális mintázatokat mutatott (a nyári hónapokban tetőzött), meghatározott korcsoportokat érintett, és személyről személyre történő átviteli mintázatokat mutatott, amelyek összhangban voltak a fertőző etiológiával.

Ezek a különbségek arra utalnak, hogy míg az arzén tartalmú peszticidek valószínűleg hozzájárultak néhány, a múltban „poliomyelitisként” diagnosztizált esethez, a 20. századi nagyobb járványok más jelenséget képviseltek. A leghihetőbb magyarázat az, hogy a járványos poliomyelitis több tényező kombinációjából eredt: (1) egy valódi enterovírus fertőzés, amely a motoros neuronokat célozta meg, (2) lehetséges környezeti kofaktorok, például peszticidek, amelyek fokozott érzékenységet vagy súlyosságot mutathatnak az immunmoduláció vagy a vér-agy gát felbomlása révén, és (3) a hasonló klinikai tüneteket egyetlen betegségcímke alá csoportosító, fejlődő diagnosztikai osztályozások.

A gyermekbénulás bénulásának újragondolása

Most azt vizsgáljuk meg, hogy a specifikus környezeti károsodások hogyan segíthették elő a poliovírus szokatlan hozzáférését a központi idegrendszerhez. Különösen azt vizsgáljuk, hogy a növényvédő szerek által kiváltott bélgát-károsodás hogyan veszélyeztette a nyirok- és immunfunkciót, a nem hematogén vírusterjedési útvonalakat, a gyermekkori anatómiai jellemzőket és a neuronális szenzitizációt, lehetővé téve a poliovírus számára, hogy megkerülje a vér-agy gátat és károsítsa az elülső szarvat.

Növényvédőszer-expozíció és a bélbarrier-diszfunkció

Régóta ismert, hogy a környezeti toxinok károsítják a hámréteg integritását, különösen a bélben, ahol gyengíthetik a szervezet egyik legfontosabb védekező mechanizmusát a mikrobiális invázióval szemben.34 A szerves klórtartalmú növényvédő szerek ^{, mint például a DDT, és a szerves foszfátok, mint például a klórpirifosz, több tanulmányban is kimutatták ,} hogy megbontják a szoros junctió fehérjéket, például a klaudint, az okkludint és a ZO-1-et, amelyek mindegyike elengedhetetlen a béltraktust bélelő nyálkahártya-gát fenntartásához.35

Rágcsálómodellekben a klórpirifosz krónikus, alacsony dózisú expozíciója a bélfal mérhető elvékonyodásához, a junkcionális fehérjék expressziójának csökkenéséhez és a nyálkahártya-gyulladás fokozódásához vezetett.33 ^Ezek a változások korrelálnak a mikrobiális transzlokáció szisztémás markereinek emelkedésével, ami arra utal, hogy a baktériumok és vírusok, amelyek egyébként a bél lumenében maradnának, ezután képesek átjutni a szisztémás vagy mélyebb szöveti ^{területekre.33}

Ami még ennél is fontosabb, ezek a zavarok környezetileg relevánsnak tekintett dózisokban jelentkeznek, ami arra utal, hogy a széles körben elterjedt mezőgazdasági permetezés valószínűleg ilyen fiziológiai körülményeket teremthetett a vidéki lakosság körében – különösen a gyermekeknél, akiknek a bélrendszeri védőrétege még nem volt teljesen fejlett. A csecsemőknél a korai immunfejlődés részeként természetes módon megnövekedett bélpermeabilitás figyelhető meg, az anyai antitestek pedig segítenek kitölteni a réseket, amíg a gyermek saját védekező rendszere teljesen ki nem alakul. Ha erre a már amúgy is permisszív állapotra kémiai károsodást hoznak létre, az tökéletes vihart teremthet a bélben lévő vírusok számára, hogy áttörjék a bélfalat.

Ezt a barrierfunkciós zavart súlyosbítja az a növekvő bizonyíték, hogy a növényvédő szerek diszbiózist is okoznak – a bélmikrobiota felborulását, amely a nyálkahártya immunitását és a barrier helyreállítását szabályozza. A mikrobiális sokféleség, amelyről ismert, hogy támogatja az epiteliális regenerációt és a nyálkahártya immunitását, gyakran csökken a klórozott szénhidrogéneknek és nehézfémeknek való kitettség után. A diszbiotikus állapotok elősegítik az alacsony fokú bélgyulladást, késleltetik a gyógyulást, és fokozzák a gyulladásos citokinek termelését, amelyek tovább zavarhatják a szoros kapcsolatokat. ³⁴ Az enterovírusfertőzés összefüggésében ez azt jelenti, hogy a poliovírusnak nagyobb esélye van arra, hogy kijusson a bél falai közül, és korábban elérhetetlen idegvégződésekbe vagy nyirokutakba jusson.

A toxinok által károsodott nyirokrendszeri clearance és immunszabályozás

A hámrétegen túl a bélrendszer immunrendszere nagymértékben támaszkodik a bélrendszerhez kapcsolódó nyirokszövetekre és a bélfodri nyirokcsomókra, amelyek őrszemként működnek. Ezek a struktúrák kiszűrik a kórokozókat, és helyi immunválaszt generálnak, amelynek célja a mélyebb szöveti invázió megelőzése. Azonban a krónikus immuntoxikus szerekkel, például ólommal, arzénnal és DDT-vel való érintkezés kimutathatóan tompítja ezeket a funkciókat. Az arzénnak kitett embereken és állatokon végzett vizsgálatok a T-sejtek proliferációjának következetes elnyomását, a citokinjelzés zavarát és az antitesttermelés csökkenését mutatják. Hasonló eredményeket figyeltek meg a DDT esetében is, különösen alultáplált rágcsálóknál, ahol már mérsékelt expozíció is elnyomta mind a humorális, mind a sejtközvetített válaszokat.

Az ilyen immunszuppresszió azt jelenti, hogy még akkor is, ha a poliovírus behatol a bélfalba, a szervezet másodlagos védekező mechanizmusai túl gyengék vagy szervezetlenek lehetnek ahhoz, hogy megfékezzék a fenyegetést. Ahelyett, hogy a bélfodri nyirokcsomókban gyorsan semlegesítenék őket, a vírusrészecskék túlélhetik, szaporodhatnak és bejuthatnak a szomszédos szövetekbe.

A nyirokrendszer felépítése tovább bonyolítja ezt a képet. A bélnyirok a cisterna chylibe ömlik , egy kicsi, de létfontosságú nyirokrendszer-tartályba, amely a felső ágyéki csigolyák előtt található – pontosan ott, ahol a gerincvelő kisgyermekeknél végződik. Csecsemőknél és kisgyermekeknél a gerincvelő a gerincoszlopban lejjebb (L2-L3-nál) végződik, mint felnőtteknél, így közelebb van a cisterna chylihez és a környező nyirokelvezetéshez. ^Ha a bélgát szivárog, és az immunrendszer védelme károsodott, a poliovírus-részecskék felhalmozódhatnak a gerincvelő közelében lévő nyirokrendszerben. Toxin által kiváltott limfadenopátia vagy fibrózis esetén, ahol a normális elvezetés károsodott, a víruskoncentráció ezeken a területeken meglehetősen magas lehet, növelve az idegi bejutás valószínűségét.

Továbbá a toxinokat összefüggésbe hozták a nyirokrendszer endoteliális működésének megzavarásával is, ami gyulladáshoz, a vízelvezetés zavarához és a nyirokcsomó-megnagyobbodáshoz vezet – mindezek olyan tényezők, amelyek elősegíthetik a vírusforgalom fennmaradását vagy átirányítását. ^{, ,} Az immunszuppresszióval kombinálva ez olyan állapotot teremt, amelyben a poliovírus megkerülheti a szokásos elszigetelését, és lokalizáltan bejuthat a központi idegrendszerbe anélkül, hogy szisztémás virémiát kellene kialakítania.

A helyzetet tovább bonyolítja, hogy a csecsemők és kisgyermekek immunrendszere eredendően éretlen. T-sejt repertoárjuk még bővül, a nyálkahártya IgA termelése korlátozott, és az anyai antitestekre való támaszkodás a születés után csökkenni kezd. Ebben az összefüggésben a gyermekek bélrendszerének épségének vagy immunjelzésének enyhe károsodása – legyen az növényvédő szerek vagy alultápláltság okozta – drasztikusan növelheti a vírus perzisztenciájának és a neuroinváziónak a valószínűségét.

Az enterovírus neuroinvázió nem hematogén útvonalai

Évtizedekig azt feltételezték, hogy a poliovírus kizárólag a véráramon keresztül jut el a központi idegrendszerbe, a fokozott permeabilitású helyeken átjutva a vér-agy gáton. Kiterjedt állatkísérletek azonban kimutatták, hogy a poliovírus képes a perifériás idegek segítségével közvetlenül elérni a gerincvelőt, a veszettségvírushoz hasonló módon. ^, A humán poliovírus-receptort (CD155) expresszáló transzgénikus egerekben a poliovírus közvetlen intramuszkuláris beoltása a motoros neuronok fertőzésének kiszámítható mintázatához vezet az injekció beadásának helyét beidegző idegpályán. A megfelelő perifériás ideg elvágása megszünteti a központi idegrendszeri fertőzést az adott oldalon, bizonyítva, hogy a vírus axonokon, nem pedig a véráramon keresztül terjedt. ⁴⁴

A retrográd axonális transzport egy rendkívül hatékony sejtmechanizmus, amely lehetővé teszi a perifériás idegek számára, hogy jelátviteli molekulákat – és sajnos kórokozókat – szállítsanak vissza a sejttestbe. A poliovírus ezt a mechanizmust használja ki arra, hogy a perifériáról a gerincvelő elülső szarvába jusson. Figyelemre méltó, hogy a poliovírus-részecskéket az axonok belsejében vizualizálták, és a mikrotubulusok mentén a neuronális szóma felé haladtak.45 Ez a folyamat különösen kifejezett a motoros neuronokban, amelyek természetes módon hajlamosak ^a gyors retrográd transzport támogatására.

Ez a mechanizmus magyarázza a gyermekbénulás számos klinikai tünetét, beleértve a provokációs gyermekbénulást is, amely során az injekciót kapó vagy izomtraumát elszenvedő gyermekek bénulást kapnak az injekció beadásának helyén lévő érintett végtagban. Ez a lokalizált kezdet nem egyeztethető össze a hematogén terjedéssel, de teljes mértékben összeegyeztethető az idegi transzporttal.49 ^Továbbá a mandulaműtét utáni bulbáris gyermekbénulás jelensége is így értelmezhető: a sebészeti sérülés a glossopharyngealis és vagus idegvégződéseket enterovírusoknak teszi ki, amelyek ezután rövid távolságot tesznek meg a velőállományig (megkerülve a hosszan tartó virémia szükségességét vér vagy agy-gerincvelői folyadék útján).

Tekintettel arra, hogy a gyomor-bél traktust erősen beidegzik mind a vegetatív, mind az érző idegek – beleértve a vagus ideget, a medencei splanchnicust és a szimpatikus láncot –, a bélfalon átjutva a bélben oldódó vírusok könnyen megfertőzhetik a közeli idegvégződéseket, és hasonló utat tehetnek meg a gerincvelő felé. ^A növényvédő szerek okozta hámkárosodás vagy gyulladás növelheti a vírusfelvételt ezekben az idegekben. Ezenkívül ismert, hogy az idegsérülés, legyen az mechanikai vagy kémiai, fokozza a poliovírus-receptorok expresszióját és felülszabályozza az axonális transzportmechanizmusokat, ami potenciálisan felgyorsítja a központi idegrendszeri inváziót.

Anatómiai fogékonyság kora gyermekkorban

Kora gyermekkorban a gerincvelő, a nyirokelvezetés és a bél-ideg interfész egyedi anatómiai konfigurációja segíthet megmagyarázni, hogy a gyermekeket miért érintette aránytalanul nagyobb mértékben a bénulásos gyermekbénulás. Születéskor a gerincvelő sokkal tovább húzódik a gerincoszlopban, mint felnőttkorban, gyakran az L3 csigolya közelében végződik. Ahogy a gyermek növekszik, a gerincoszlop gyorsabban hosszabbodik, mint a gerincvelő, amely felnőttkorra az L1-L2 csigolyáknál végződik.

Ez azt jelenti, hogy kisgyermekeknél az alsó gerincvelő sokkal közelebb van fizikailag a retroperitoneális struktúrákhoz, mint például a belek és a cisterna chylus. A lumbosacralis gerincvelő elülső szarva – amely az alsó végtagok mozgását szabályozza, és a gyermekbénulás leggyakrabban érintett területe – anatómiailag a toxinoknak való kitett bél- és nyirokszövetek mellett helyezkedik el. Ha a poliovírus egy sérült gáton keresztül kilép a bélből, és megkerüli a nyirokcsomók filtrációját, könnyen elérheti a területet beidegző helyi ganglionokat vagy gerincvelői ideggyökereket – kisgyermekeknél. A vírusfertőzés és a központi idegrendszeri célpont közötti rövid anatómiai távolság magyarázhatja a megfigyelt lábközpontú bénulást.

Klinikai megfigyelések közvetlenül alátámasztják ennek az anatómiai közelségnek a funkcionális jelentőségét. A súlyos székrekedés, amelyhez hatalmas székletbefulladás társul, cauda equina szindrómát váltott ki, ami alsó végtagi gyengeséget, érzékszervi deficiteket és bénulást eredményez – pontosan a lábakat célozva –, miközben kíméli a felső végtagokat és a légzőizmokat. Egy fiatal beteg esetében a székrekedés és a székletbefulladás cauda equina szindrómát okozott alsó végtagi neurológiai deficitekkel, miután kizárták az egyéb gerincvelői patológiákat.

Ez azt mutatja, hogy a lokális bélpuffadás vagy -nyomás közvetlenül befolyásolhatja az alsó végtagokat ellátó idegi struktúrákat, mivel azok szoros térbeli kapcsolatban állnak az alhasban és a medencében. Kisgyermekeknél, ahol a gerincvelő még lejjebb végződik (az L2-L3 közelében), ez a sérülékenység tovább felerősödik, és mechanisztikus párhuzamot kínál arra, hogy a bélrendszeri zavarok – legyen az mechanikai puffadás, gyulladás, toxinoknak való kitettség, nyirokszivárgás vagy vírusos invázió – hogyan befolyásolhatják elsősorban a lábmozgást szabályozó elülső szarvsejteket.

Míg gyermekeknél dokumentáltak súlyos székletbefulvadást, amely cauda equina szindrómához és alsó végtagi bénuláshoz vezetett (pl. egy 12 éves fiúnál, akinél a masszív székrekedés CES-t okozott más gerincvelői patológiák kizárása után), az ilyen közvetlen ok-okozati összefüggés ritkábbnak tűnik felnőtteknél, ahol a CES-t gyakrabban degeneratív vagy traumás okok okozzák. Ez az életkor-specifikus mintázat tovább hangsúlyozza ezt az egyedülálló anatómiai sérülékenységet a kora gyermekkorban, ahol a gerincvelő alsó vége a lumbosacralis motoros neuronokat közelebb hozza a bélstruktúrákhoz.

Környezeti mérgezők és neuronális sérülékenység

Végül, és talán a legalattomosabb módon, a környezeti toxinok közvetlenül hathatnak a poliovírus célszövetére: az elülső gerincvelő motoros neuronjaira. Az arzén, az ólom és bizonyos peszticidek jól dokumentált neurotoxikus profillal rendelkeznek, beleértve a motoros neuropátia és az axondegeneráció kiváltásának képességét is. ^,43 A 20. század eleji boncolási vizsgálatok és klinikai jelentések olyan arzénbénulásos eseteket dokumentálnak, amelyek anatómiai eloszlásukban és hisztopatológiájukban is a gyermekbénulást utánozzák. Ezek a vegyi anyagok károsíthatják a mitokondriális funkciót, oxidatív stresszt okozhatnak, megzavarhatják az ioncsatorna-homeosztázist és lebonthatják az axonális transzportot – mindezek gyengítik a motoros neuronok fertőzésekkel szembeni ellenálló képességét.

Bizonyítékok vannak arra is, hogy a neurotoxikus stressz fokozza az adhéziós molekulák és vírusreceptorok expresszióját az idegmembránokon. Az idegrendszerben a kémiai expozíció által kiváltott gyulladásos jelátvitel a CD155, a poliovírus receptorának felregulációjához vezethet a motoros neuronokon és a gliasejteken.49 A ^{stressz alatt} álló neuronok fokozott retrográd transzportsebességet is mutatnak, ami potenciálisan felgyorsíthatja a perifériás idegvégződéseket elérő vírusok célba jutását.49

Amint azt korábban említettük, a szervesfoszfát-tartalmú peszticideknek kitett állatmodellek hátsó végtag-bénulást és gerincvelő-károsodást mutatnak, amely megkülönböztethetetlen a korai stádiumú gyermekbénulástól.25 ^Ez nemcsak arra utal, hogy ezek a vegyi anyagok utánozhatják a gyermekbénulás hatásait, hanem kofaktorként is szolgálhatnak a vírusos patogenezisben. Egy olyan neuron, amely már amúgy is anyagcsere-károsodással küzd, képtelen lehet olyan belső vírusellenes választ kiváltani, amely a fertőzés elhárításához szükséges. Ebben az értelemben a peszticideknek való kitettség a motoros neuronokat egyszerre engedékenyebbé és sebezhetőbbé teszi.

Fizikai megterhelés és a vírus terjedésének elősegítése

A kémiai és anatómiai hajlamok mellett a gyermekbénulás-járványok tetőpontján az egyik leggyakrabban jelentett viselkedési kockázati tényező a szélsőséges fizikai megterhelés volt. Az 1940-es és 1950-es évek történelmi beszámolói és közegészségügyi plakátjai arra sürgették a szülőket, hogy a nyári hónapokban, különösen a gyermekbénulásvírus-terjedés ismert időszakaiban, tartsák távol gyermekeiket a „túlfáradtságtól” vagy a „túlerőltetéstől”. ^A tanács nem anekdotikus volt – egyre több klinikai megfigyelésen alapult, amelyek arra utalnak, hogy a szélsőséges izomtevékenység növelheti a bénulásos gyermekbénulás kialakulásának ^{kockázatát.46}

Ez az összefüggés tudományosan alátámasztott a provokációs gyermekbénulás esetében. Ilyen esetekben az izomszövet sérülése, akár injekciók, trauma, akár intenzív fizikai aktivitás révén, úgy tűnik, elősegíti a poliovírus felvételét és retrográd transzportját a motoros neuronokon keresztül. Transzgénikus egérmodelleken végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy az izomsérülés felgyorsítja a poliovírus útját a perifériás idegeken keresztül a gerincvelőbe, valószínűleg a vírus replikációjának fokozásával a sérülés helyén és az axonális transzport ^{stimulálásával.49}

A közvetlen idegi invázión túl a megerőltető fizikai aktivitásról is kimutatták, hogy károsítja a bélbarriert. A testmozgás által kiváltott splanchnikus hipoperfúzió – ahol a véráramlás a bélből az izmokba terelik – károsíthatja a hámréteg integritását és fokozott bélpermeabilitást eredményezhet. Gyulladásos bélbetegségben szenvedő betegeknél a nagy intenzitású testmozgás súlyosbíthatja a nyálkahártya-gyulladást és fokozhatja a mikrobiális termékek transzlokációját a bélfalon. Egy olyan gyermeknél, akinek a bélrendszere már gyulladt a növényvédőszer-expozíció vagy a vírus replikációja miatt, a további fizikai stressz a vírusrészecskék bélen túli, perifériás nyirokerekbe vagy idegvégződésekbe történő szétszóródását okozhatja.

Továbbá az erőkifejtés okozta izomkárosodás lokális gyulladásos válaszokat válthat ki, amelyek felülszabályozzák a CD155 receptor expresszióját, azt a molekulát, amelyet a poliovírus használ a neuronokba való bejutáshoz. A sérüléssel összefüggő gyulladás a sejtek regenerációs válaszának részeként fokozza az axonális transzportkapacitást is, lehetővé téve a vírusrészecskék gyorsabb mozgását a gerincvelő felé.49 Ily módon a fizikai aktivitás mechanikai hatása nemcsak stresszorként hat, hanem elősegíti az idegi vírusok hozzáférését, különösen a peszticideknek kitett fiatal, aktív gyermekeknél^.

Összefoglalva, a gyermekbénulás-szezonban a túlzott megerőltetés ellen óvintézkedések talán rosszul informáltnak tűnhetnek, de a valóságban a jelenség empirikus megértését tükrözték. A bélrendszeri zavarok, a szisztémás gyulladás és a mechanikusan indukált idegrekrutáció együttes hatása egy másik fontos réteget képez a poliovírus okozta bénulás multifaktoriális fogékonyságában.

Összegzés

Ha a cikkben felvázolt hipotézis helyes, az megoldaná a virológia egyik legmaradandóbb rejtélyét: miért kezdett a 20. század elejétől közepéig számos, egymással nem összefüggő vírus – köztük az echovírusok, a Coxsackie vírusok, az enterovírus D68 és az enterovírus 71 – figyelemre méltóan hasonló neurológiai tüneteket produkálni gyermekeknél. Ezek a bénulási szindrómák, amelyek klinikailag gyakran megkülönböztethetetlenek a gyermekbénulástól, egyre gyakrabban és földrajzilag is egyre nagyobb mértékben jelentek meg, megzavarva azokat a kutatókat, akik korábban a poliovírust egyedülállóan neurotróp kórokozónak hitték.

Már 1960-ban nyilvánosan megvitatták ezt a jelenséget az Illinois Állami Orvosi Társaság 120. éves ülésén, ahol némi aggodalommal jegyezték meg, hogy számos enterovírus képes ma már gyermekbénulás-szerű bénulást okozni gyermekeknél.60 Ha a központi idegrendszerbe jutás valódi mechanizmusa a közös anatómiai és toxikológiai sebezhetőségekben rejlik ^, nem pedig önmagában a vírusmutációban vagy a tropizmusban, akkor logikus, hogy a bélben jelen lévő bármely enterovírus megfelelő körülmények között ugyanúgy – nyirokszivárgás, ideginvázió vagy helyi gyulladás révén – bejuthat a gerincvelőbe. Ez a magyarázat feloldja az anomáliát, és tovább alátámasztja az itt javasolt multifaktoriális modellt.

Összességében ez a hat mechanizmus – a növényvédőszer által kiváltott bélbarrier-diszfunkció, a nyirokrendszeri károsodás, az idegi transzport, anatómiai érzékenység gyermekeknél, közvetlen neuronális szenzitizáció és a fizikai megterhelés általi mechanikai facilitáció – átfogó kihívást jelent a poliovírus patogenezisének hagyományos, virémia-alapú modelljével szemben. A bizonyítékok arra utalnak, hogy a bénulás nem elsősorban hematogén úton alakul ki, amely a vér-agy gát átszakadásában csúcsosodik ki. Ehelyett sokkal valószínűbbnek tűnik, hogy a poliovírus a bélben vagy annak közelében lévő idegvégződések lokális invázióján keresztül jut be a központi idegrendszerbe, amelyeket a környezeti toxinok sebezhetővé tesznek, és néha az intenzív fizikai aktivitás is felerősít.

Az alsó gerincvelő elülső szarvának következetes célzása – szerény véráramlása és relatív anatómiai elszigeteltsége ellenére – tovább aláássa a véráramon keresztüli szisztémás terjedés valószínűségét. Ehelyett a sérülés mintázata inkább összeegyeztethető a közvetlen neuronális hozzáféréssel és a retrográd transzporttal, különösen a kora gyermekkor egyedi anatómiai kontextusában – egy rövid út, amely tükrözi a provokáció és a bulbáris gyermekbénulás lerövidített megközelítését. Hasonlóképpen, a peszticidek és más toxinok által okozott immun- és hámkárosodások csökkentik a vírus kijutásához, terjedéséhez és idegi bejutásához szükséges küszöbértékeket.

Ez a modell nemcsak jobban igazodik a történelmi és kísérleti megfigyelésekhez, hanem a vírusos eradikációra való kizárólagos összpontosítás újragondolását is szükségessé teszi a bénulásos gyermekbénulás (és más káros enterovírusok) megszüntetésének eszközeként. Ha megértjük, hogy a környezeti tényezők hogyan készítik fel a szervezetet a súlyos kimenetelekre, az új megelőzési stratégiákhoz vezethet, beleértve azokat is, amelyek a vegyi anyagoknak való kitettségre és az étrendi ellenálló képességre összpontosítanak. Ezáltal teljesebb képet kaphatunk a gyermekbénulásról – és megnyithatjuk az utat más, korábban tisztán vírusos eredetűnek tartott neurológiai betegségek újragondolása előtt.

Referenciák

1. CS Caverly, „Előzetes jelentés egy Vermontban 1894 nyarán előforduló bénulásos betegség járványáról”, Yale Medical Journal 1, 1. sz. (1894. november): 4–7.
2. JJ Putnam és EW Taylor: „Szokatlanul elterjedt ebben a szezonban az akut gyermekbénulás?” Boston Medical and Surgical Journal 129, 21. sz. (1893. november 23.): 509–510.
3. New York (NY). Egészségügyi Minisztérium. Monográfia a gyermekbénulás (gyermekkori bénulás) járványáról New Yorkban 1916-ban, az Egészségügyi Minisztérium irodáinak hivatalos jelentései alapján. New York: New York City Egészségügyi Minisztériuma, 1917.
4. Adatokban a világunk. Az Egyesült Államokban 1910 óta jelentett bénulásos gyermekbénulásos esetek és halálesetek száma [Internet]. [idézve: 2025. május 5.]. Elérhető: https://ourworldindata.org/grapher/reported-paralytic-polio-cases-and-deaths-in-the-united-states-since-1910.
5. Betegségellenőrzési és Megelőzési Központok. A gyermekbénulás klinikai áttekintése. Atlanta, GA: USA Egészségügyi és Humán Szolgáltatások Minisztériuma; 2024. Elérhető: https://www.cdc.gov/polio/hcp/clinical-overview/index.html
6. Betegségellenőrzési és Megelőzési Központok. A gyermekbénulásról. CDC. https://www.cdc.gov/polio/about/index.html
7. Ohka S és munkatársai. A poliovírus transzportja a központi idegrendszer felé humán poliovírus receptor-függő és -független útvonalakon keresztül. Elülső mikrobiológia. 2012;3:147. doi:10.3389/fmicb.2012.00147.
8. Betegségellenőrzési és Megelőzési Központok. 18. fejezet: Gyermekbénulás. In: A vakcinával megelőzhető betegségek epidemiológiája és megelőzése14. kiadás. Washington DC: Közegészségügyi Alapítvány; 2021. Elérhető: https://www.cdc.gov/pinkbook/hcp/table-of-contents/chapter-18-poliomyelitis.html
9. Weinstein L, Vogel ML, Weinstein N. A mandulák hiányának és a bulbáris gyermekbénulás előfordulásának összefüggésének vizsgálata. J Pediatr. 1954. január;44(1):14-9. doi: 10.1016/s0022-3476(54)80086-2. PMID: 13131192.
10. Underwood M. Értekezés a gyermekek betegségeirőlLondon: J. Mathews; 1789.
11. Emerson H. Monográfia a gyermekbénulás (gyermekbénulás) járványáról New Yorkban 1916-ban. New York: Egészségügyi Minisztérium; 1917.
12. Yang WX, Terasaki T, Shiroki K, Ohka S, Aoki J, Tanabe S, Nomura T, Terada E, Sugiyama Y, Nomoto A. „A keringő poliovírus hatékony eljuttatása a központi idegrendszerbe a poliovírus-receptortól függetlenül.” Virology 229, 2. sz. (1997): 421–428. doi:10.1006/viro.1997.8450.
13. Coyne CB, Bergelson JM. A poliovírus emberi agyi mikrovaszkuláris sejtekbe való bejutásához receptor által indukált SHP-2 aktiválás szükséges. J Clin Invest. 2006;116(10):2746-2754. doi:10.1172/JCI28615.
14. Bodian D. „A gyermekbénulás klinikai leleteinek hisztopatológiai alapjai.” The American Journal of Medicine 6, 5. szám (1949. május): 563–578. (doi: 10.1016/0002-9343(49)90130-8).
15. Lee JY, Vaccaro AR, Lim MR és munkatársai. Elülső gerincvelői artéria szindróma: áttekintés. Clin Orthop Relat Res. 2007;456:94-100. doi:10.1097/BLO.0b013e31802c9fa0.
16. Yamada S, Lonser RR, Mandigo CE és munkatársai. Gerincvelői véráramlás és annak reakciója a hipotenzióra patkányban. J Neurosurg. 2000;93(3 Suppl):402-407. doi:10.3171/spi.2000.93.3.0402.
17. Kaiser JT, Reddy V, Lugo-Pico JG. Anatómia, hát, gerincvelő artériák. [Frissítve: 2023. augusztus 14.]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025. január-. Elérhető: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK537219/
18. Ren R, Racaniello VR. Az emberi hámsejtek nagy mennyiségű CD155 RNS-t termelnek, ami arra utal, hogy ezek a sejtek a poliovírus replikációjának elsődleges helyei lehetnek. víruskutatás. 2005;340(2):203-217. doi:10.1016/j.virol.2005.06.032.
19. Yang W, Terasaki T, Shiroki K és munkatársai. A keringő poliovírus hatékony eljuttatása a központi idegrendszerbe a poliovírus-receptortól függetlenül. víruskutatás. 1997;229(2):421–428. doi:10.1006/viro.1996.8450.
20. Racaniello VR. A poliovírus patogenezisének száz éve. víruskutatás. 2006;344(1):9-16. doi:10.1016/j.virol.2005.09.015.
21. Brown GC, Lenz WR, Agate GH. Laboratóriumi adatok a detroiti gyermekbénulás-járványról – 1958. JAMA. 1960;172(8):807–812.
22. „A gyermekbénulás elleni vakcinák jelenlegi állapota” Illinois Orvosi Folyóirat (1960): 84.
23. Rhodes AJ. A gyermekbénulás differenciáldiagnózisa akut stádiumban. In: Nemzetközi Gyermekbénulás Kongresszus. Gyermekbénulás: Előadások és megbeszélések a Harmadik Nemzetközi Gyermekbénulás KonferenciánPhiladelphia: JB Lippincott Company; 1955. 69–73. o.
24. Caverly CH. Akut anterior gyermekbénulás. JAMA1894;XXIII(24): 1273–1275.
25. EC Seguin, MD, „Akut arzénmérgezést követő mielitisz (Paris Green vagy Schwein-Furth Green által)”, Idegi és mentális betegségek naplója, IX. kötet, 4. szám (1882. október): 665–680.
26. Levenstein, Harvey. „’Legjobb a csecsemőknek’ vagy „megelőzhető csecsemőgyilkosság”? A csecsemők mesterséges táplálásáról szóló vita Amerikában, 1880–1920.” Journal of American History 70, 1. sz. (1983. június): 75–94.
27. Popow, N. „Ueber die Veränderungen im Rückenmarke nach Vergiftung mit Arsen, Blei und Quecksilber.” Archiv für pathologische Anatomie und Physiologie und für klinische Medicine 93 (1883): 351–66.
28. Tollestrup K, Daling JR, Allard J. Halálozási arány ólom-arzenát tartalmú növényvédőszer-permetnek kitett gyümölcsösi dolgozók egy csoportjában. Arch Környezetvédelmi Egészségügy. 1995;50(3):221–229.
29. Az Egyesült Államok Környezetvédelmi Ügynöksége. DDT – Rövid történet és státusz. 2024. Elérhető: https://www.epa.gov/ingredients-used-pesticide-products/ddt-brief-history-and-status
30. Lándzsás RN. A nagy cigánylepke-háború: Az első massachusettsi hadjárat története a cigánylepke kiirtására, 1890–1901Amherst: Massachusettsi Egyetem Kiadója; 2005.
31. Betegségellenőrzési és Megelőzési Központok. Közegészségügyi Jelentések. 1945;60(1):1–100. Elérhető: https://stacks.cdc.gov/view/cdc/70579/cdc_70579_DS1.pdf
32. Biskind MS. Az új rovarirtó szerek közegészségügyi vonatkozásai. Am J Dig Dis. 1953;20(11):331–341.
33. MS Biskind: „DDT-mérgezés és a nehezen fellelhető „X vírus”: a gyomor-bélgyulladás új oka”, American Journal of Digestive Diseases 16: 79 (1949).
34. Catron T, Keely SP, Brinkman NE és munkatársai: A környezeti vegyi anyagok hatása a bél mikrobiomjára. Elülső mikrobiológia. 2020;11:2823. doi:10.3389/fmicb.2020.02823.
35. Joly Condette C, Khorsi-Cauet H, Messaoudi I és munkatársai. Megnövekedett bélpermeabilitás és bakteriális transzlokáció krónikus klórpirifosz-expozíció után patkányokban. PLoS One. 2014; 9 (7): e102217.
36. Lima C, Falcão MAP, Rosa JG és munkatársai: Növényvédő szerek és azok károsító hatásai az epiteliális gát integritására, a diszbiózisra, az AhR jelátvitel zavarára és az immunközvetített gyulladásos betegségek kialakulására. Int. J. Mol. Sci. 2022; 23 (20): 12402.
37. Dangleben NL, Skibola CF, Smith MT. Arzén immuntoxicitás: áttekintés. EnvironHealth. 2013; 12: 73.
38. Banerjee BD, Saha S, Mohapatra TK, Ray A. Az étrendi fehérje hatása a DDT által kiváltott immunválaszra patkányokban. Indiai J Exp Biol. 1995;33(10):739–744.
39. „Cisterna chyli: anatómia és funkció | Kenhub.” Cisterna chyli: anatómia és funkció. kenhubhttps://www.kenhub.com/en/library/anatomy/cisterna-chyli. Hozzáférés dátuma: 2025. május 5.
40. Wilson DA, Prince Jr. Gyermekkori normális conus medullaris az MR képalkotás során. AJNR Am J Neuroradiol. 1989;10(2):259-262.
41. Khan AR, Headland SE, Norling LV, Lombardi G. A nyirokerek növekvő jelentősége az egészségben és a betegségekben: frissítés. J Clin Invest. 2024;134(1):e171582. doi:10.1172/JCI171582.
42. Zawieja DC, Wang W, Wu X és munkatársai. A nyirokrendszer működésének szabályozása és nitrozatív stressz okozta károsodás elhízás esetén. Trendek Mol Med. 2020;26(9):807-818. doi:10.1016/j.molmed.2020.06.005.
43. Rockson SG. A nyiroködéma gyulladásos megnyilvánulásai. Int. J. Mol. Sci. 2017;18(1):171. doi:10.3390/ijms18010171.
44. Simon AK, Hollander GA, McMichael A. Az immunrendszer evolúciója emberekben csecsemőkortól időskorig. Proc Biol Sci2015. dec. 22.;282(1821):20143085. doi:10.1098/rspb.2014.3085.
45. Miyamura K, Horie H, Yoshikawa T és munkatársai. A poliovírus az izomból az idegi útvonalakon keresztül terjed a központi idegrendszerbe. J fertőzés Dis. 1992 Oct;166(4):747-752. doi:10.1093/infdis/166.4.747.
46. Ohka S, Matsuda N, Tohyama K és munkatársai: A poliovírus receptorfüggő és receptorfüggetlen axonális retrográd transzportja motoros neuronokban. J Virol. 2009 May;83(10):4995-5004. doi:10.1128/JVI.02225-08.
47. Ren R, Racaniello VR. A poliovírus az izomból a központi idegrendszerbe terjed idegi útvonalakon keresztül. J fertőzés Dis. 1992;166(4):747–752.
48. Ohka S, Yang WX, Terada E, Iwasaki K, Nomoto A. Az ép poliovírus retrográd transzportja az axonon keresztül a gyors transzportrendszeren keresztül. víruskutatás. 1998;250(1):67–75.
49. Gromeier M, Wimmer E. A sérülés által kiváltott gyermekbénulás mechanizmusa. J Virol. 1998;72(6):5056–5060.
50. Wang Y, Smith DR, Ye L és munkatársai. A vírus terjedése a bélrendszeri neuronokra a genitális HSV-1 fertőzést a toxikus megacolonhoz köti. Sejtgazda mikroba. 2016;19(5):566-578. doi:10.1016/j.chom.2016.03.005.
51. Wang Y, Wang C, Wang H és munkatársai: A vírusfertőzés okozta idegkárosodás mechanizmusai a gyomor-bél traktusban. Virol J. 2023;20(1):1-10. doi:10.1186/s12985-023-02004-5.
52. Lancaster KZ, Pfeiffer JK. Egy neurotrop vírus korlátozott transzportja nem hatékony retrográd axonális transzport és az I. típusú interferon válasz révén. PLoS kórokozó. 2010; 6 (3): e1000791.
53. Van Schoor A, Bosman MC, Bosenberg AT, du Toit DF. A conus medullaris szintjének különbségeinek leíró vizsgálata csecsemők, gyermekek és serdülők esetében. Anat klin. 2015;28(3):349-355. doi:10.1002/ca.22408.
54. Lawrentschuk, N. és Nguyen, H. (2005), SZÉKREKEDÉS HATÁROZATAINAK KÖVETKEZŐ CAUDA EQUINA SZINDRÓMA: RITKA ELŐFORDULÁS. ANZ Journal of Surgery, 75: 498-500. https://doi.org/10.1111/j.1445-2197.2005.03404.x
55. Zhao F, Wang X, Li X és munkatársai. Az arzén által kiváltott neurotoxicitás molekuláris mechanizmusa, beleértve a neuronális differenciálódást, a neurogenezist és a neurodegenerációt. Int. J. Mol. Sci. 2021;22(18):10077. doi:10.3390/ijms221810077.
56. Ellingwood F. Az eklektikus orvosi gyakorlatChicago: Ellingwood terapeutája; 1919. 4. o.
57. Oshinsky DM. Gyermekbénulás: Egy amerikai történetOxford University Press; 2005.
58. Szóró TJ. Szellemvárosi feszültség: A háború utáni közegészségügy és kereskedelem egy vidéki virginiai gyermekbénulás-járvány idején, 1950 [mesterdolgozat]. Virginia Polytechnic Institute and State University; 2012, 40. o.
59. Bilski J, Brzozowski B, Mazur-Bialy A, Sliwowski Z, Brzozowski T. A fizikai gyakorlat szerepe gyulladásos bélbetegségben. Biomed Res Int. 2014;2014:429031. [1] Ratner H, et al. A gyermekbénulás elleni vakcinák jelenlegi állapotaAz Illinois Állami Orvosi Társaság 120. éves találkozóján elhangzott kerekasztal-beszélgetés átirata; 1960. (4. o.).