2019 januárjában a New England Journal of Medicine közzétett Egy tanulmány ezt azonnal a D-vitaminnal kapcsolatos végső ítéletként üdvözölték: nem működik. A VITAL vizsgálatként ismert tanulmány nagyszabású, jól finanszírozott volt, és elismert Harvard-kutatók vezették. Következtetése – miszerint a D-vitamin-kiegészítés nem csökkenti az invazív rák vagy a súlyos szív- és érrendszeri események kockázatát – gyorsan elterjedt a címlapokon, a tankönyvekben és a klinikai irányelvekben.
De a VITAL tanulmány nem azért vallott kudarcot, mert a D-vitamin kudarcot vallott. Azért bukott meg, mert soha nem a megfelelő kérdés vizsgálatára tervezték. Ez a cikk bemutatja a kudarc anatómiáját, hogy miért fontos, és mit kell javítanunk, ha komolyan akarjuk venni a megelőzést a modern orvoslásban.
A tárgyalás, ami nem sikerült
Első ránézésre a VITAL kifogástalannak tűnt: több mint 25 000, randomizált és placebo-kontrollos résztvevő tesztelte a vizsgálatot napi 2000 NE D3-vitaminnal, átlagosan 5.3 éven keresztül. Az elsődleges végpontok az invazív rákok előfordulása és a súlyos szív- és érrendszeri események (szívroham, stroke vagy szív- és érrendszeri okokból bekövetkező halál) összesítése voltak.
De van egy alapvető probléma: a résztvevők többsége eleve nem volt D-vitamin-hiányosCsupán 12.7%-uknál volt 20 ng/ml alatti szint, ami általában a fokozott kockázattal járó küszöbérték. Az átlagos alapérték 30.8 ng/ml volt – ami már elérte vagy ahhoz közelítette az elegendő szintet. Ez egyenértékű azzal, mintha azt tesztelnénk, hogy az inzulin segít-e azokon az embereken, akik nem szenvednek cukorbetegségben.
Tovább rontva a tanulmány kontrasztját, a placebo csoport résztvevői napi 800 NE D-vitamint szedhettek. önmagukban. Az 5. évre a placebo csoport több mint 10%-a túllépte ezt a határértéket. A beavatkozás lényegében a nagy dózisú D-vitamin és a közepes dózisú D-vitamin összehasonlításának tesztjévé vált, nem pedig egy valódi kontrollcsoporttal szemben.
Ehhez adjuk hozzá azt a döntést, hogy széleskörű, összevont végpontokat, mint például „bármely invazív rák” vagy „súlyos kardiovaszkuláris események”, a mechanizmusok, a latencia vagy a stádiumspecifikus progresszió figyelembevétele nélkül használják, és a vizsgálat egy precíziós eszközzé válik, amely semmit sem talál.
A fontos, valódi jel, amit elszalasztottak
Egyetlen előny szikrája mutatkozott a rákos halálozás terén. Míg az előfordulási arányok hasonlóak voltak a csoportok között, a D-vitamin-csoportban alacsonyabb volt a rákos halálozások aránya. Ez a hatás csak két év követés után jelentkezett, és statisztikailag szignifikánssá vált, miután kizárták a korai haláleseteket. Még ennél is beszédesebb, hogy azoknál a résztvevőknél, akiknek a halálának okát orvosi feljegyzések (és nem halotti anyakönyvi kivonat kódjai) alapján lehetett megállapítani, az előny nagyobb volt.
Ez egy biológiailag elfogadható mechanizmusra utal: a D-vitamin nem akadályozhatja meg a rák kialakulását, de lelassíthatja a progresszióját vagy csökkentheti az áttétek kialakulását. Ez az elmélet összhangban van a preklinikai modellekkel, amelyek a D-vitamin szerepét mutatják a sejtek differenciálódásában, az immunmodulációban és az angiogenezis elnyomásában.
A VITAL mégis elnyomta ezt a jelzést. A tanulmány elismerte a rákos halálozások arányos kockázatának feltételezésének jelentős megsértését, ami arra utalt, hogy az esemény bekövetkeztéig eltelt idő modellek nem megfelelőek. Ahelyett, hogy érvényes statisztikai modellekkel korrigálták volna a nem arányos kockázatokat, a szerzők utólag feldarabolták az adatokat, hogy történetet alkossanak, és az eredményt feltáró jellegűnek bélyegezték. Eközben mellékesen megemlítették, hogy a D-vitamin csoportban kevesebb előrehaladott vagy áttétes rák fordult elő – de adatokat nem közöltek.
Hogyan formálják a tervezési döntések a közvéleményt?
A VITAL nyilvános értelmezése egyszerű és átfogó volt: a D-vitamin nem segít. Ez a felfogás alakította át a politikát, a finanszírozást és a klinikai iránymutatásokat. A ...-val kombinálva elismert hibákon alapuló téves irányelv, Veszélyes és közegészségügyi kockázatot jelent.
De a vizsgálat valójában sokkal szűkebb körű vizsgálatot végzett: Vajon a nagy dózisú D-vitamin további előnyökkel jár-e egy többnyire D-vitamin-elégtelenséggel rendelkező, magas szintű együttműködést tanúsító, idősödő amerikai kohorszban, akik már jogosultak mérsékelt dózisok önálló szedésére? És vajon ez 5 éven belül bekövetkezik-e?
Tekintettel ezekre a feltételekre, a null eredmény előre elrendeltetett volt.
Ez nem a tudomány kudarca. Ez a vizsgálati terv kudarca.
Mit kellett volna tenni
Egy racionálisan megtervezett megelőző vizsgálat egy veszélyeztetett populációval kezdődne. Ez azt jelentené, hogy olyan résztvevőket vonnának be, akiknek igazolt D-vitamin-hiányuk van, ideális esetben 20 ng/ml alatt. Szigorúbb ellenőrzést igényelne a protokollon kívüli táplálékkiegészítő-használat tekintetében. A vizsgálat minden résztvevőnél mérné az elért szérumszinteket, nem csak egy 6%-os almintában. A résztvevőket pedig egy évtizeden vagy tovább követné nyomon, hogy megfeleljen a rák biológiai látenciájának.
Ugyanilyen fontos, hogy a végpontok a mechanisztikus elvárásokat tükrözzék. Ahelyett, hogy az összes rákot vagy az összes szív- és érrendszeri eseményt egy csoportba sorolnák, a kutatóknak a helyspecifikus incidenciát, a diagnózis felállításakor bekövetkező fokozatot, az áttétes progressziót és a mortalitást kellene vizsgálniuk – különösen a legvalószínűbben profitáló alcsoportok, például a fekete résztvevők és az alacsony BMI-vel rendelkezők körében.
A reform nem opcionális
Nem elég nagyszabású vizsgálatokat végezni. Úgy kell őket megtervezni, hogy a megfelelő kérdésekre válaszoljanak. A VITAL kudarcának kevésbé köze van a D-vitaminhoz, mint inkább ahhoz, ahogyan a preventív tudományt végzik: túlzottan általánosított végpontok, alultáplált alcsoportok és a biológiai realizmus elégtelen figyelembevétele.
Új szabványokra van szükségünk:
- Veszélyeztetett populációk célzott beválasztása
- Szérumszint-követés
- Világos különbségek a beavatkozás és a kontroll között
- Biomarker követés a teljes folyamat során
- A mechanisztikus hipotézisekhez illeszkedő eredmények
- Átlátható jelentéstétel minden szakaszspecifikus és okspecifikus eredményről
Egyik ts sem vitatott. Egyszerűen szigorú.
Ez még nem ért véget
Számos kiváló minőségű metaanalízis és kisebb vizsgálat ellentmond a VITAL vizsgálatból levont következtetéseknek.
Számos kiváló minőségű metaanalízis és randomizált vizsgálat ellentmond a VITAL tanulmányból levont tág nullinterpretációnak. 2014-ös Cochrane-szemle megállapította, hogy a D-vitamin-kiegészítés, különösen a kolekalciferol (D3) bevitele, statisztikailag szignifikáns, 13%-os csökkenéssel járt együtt a rákos halálozásban. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a D-vitamin valószínűleg csökkenti a rákos halálozás kockázatát 5-7 év alatt, annak ellenére, hogy a előfordulási gyakoriságra gyakorolt hatások nem voltak egyértelműek.
Lappe és munkatársai Nebraskában végzett randomizált, kontrollált vizsgálata..., amelyben a posztmenopauzában lévő nők 2000 NE/nap D3-vitamint és 1500 mg/nap kalciumot kaptak, a rák előfordulásának nem szignifikáns, 30%-os csökkenését mutatta, erősebb hatásokkal a másodlagos és rétegzett elemzésekben. Egy korábbi, 2007-es Ugyanezen csoport által végzett vizsgálat statisztikailag szignifikáns csökkenést mutatott ki a rák előfordulásában a D-vitamin és a kalcium kombinált kiegészítése mellett.
17 kohorsz összesített adatai, a ... jelentése szerint McCullough és mtsai.erős inverz összefüggést mutatnak a keringő 25-hidroxi-D-vitamin [25(OH)D] szintje és a vastagbélrák kockázata között. A szérum 25(OH)D legmagasabb kvintilisébe tartozó egyéneknél lényegesen alacsonyabb volt a vastagbélrák kockázata, mint az alsó kvintilisbe tartozóknál, a különböző populációkban.
Ezek az eredmények arra a lehetőségre mutatnak, hogy a D-vitamin nagyobb valószínűséggel befolyásolja a rák progresszióját és halálozását, mint a kezdeti előfordulás, különösen az alacsony alap szérumszinttel rendelkező populációkban, vagy olyan rákos megbetegedésekben, mint a vastagbélrák, amelyek erős biológiai érzékenységet mutatnak.
A nullpróbák hasznosak lehetnek. De ha rosszul tervezik meg őket, a következtetés fegyvereivé válnak. A VITAL próbát újra kell értelmezni, nem pedig megismételni.
Ha a tudomány vissza akarja nyerni a közvélemény bizalmát, nemcsak azt kell megmutatnia, amit felfedezett, hanem azt is, amit valójában soha nem kérdezett.
Referenciák
- Bjelakovic G, Gluud LL, Nikolova D és munkatársai. D-vitamin-kiegészítés a felnőttek halálozásának megelőzésére. Cochrane Database Syst Rev. 2014;1:CD007470. https://www.cochrane.org/evidence/CD007470_vitamin-d-supplementation-prevention-mortality-adults
- Lappe JM, Watson P, Travers-Gustafson D és munkatársai. A D-vitamin és a kalcium-kiegészítés hatása az idősebb nők rák előfordulására: randomizált klinikai vizsgálat. JAMA. 2017;317(12):1234-1243. https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2613159
- Lappe JM, Travers-Gustafson D, Davies KM, Recker RR, Heaney RP. A D-vitamin és a kalcium-kiegészítés csökkenti a rák kockázatát: egy randomizált vizsgálat eredményei. Am J Clin Nutr. 2007;85(6):1586-1591. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17556697/
- McCullough ML, Zoltick ES, Weinstein SJ és munkatársai. A keringő D-vitamin és a vastagbélrák kockázata: 17 kohorszból álló nemzetközi összevonó projekt. J Natl Cancer Inst. 2019;111(2):158-169. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6821324/
Újraközölve a szerzőtől Alsó raklap
Csatlakozz a beszélgetéshez:
Megjelent egy Creative Commons Nevezd meg! 4.0 Nemzetközi licenc
Újranyomtatáshoz kérjük, állítsa vissza a kanonikus linket az eredetire. Brownstone Intézet Cikk és szerző.
