Megelőzi-e az influenza elleni védőoltás a halált?

THE LANCET Regionális Egészségügy — Európa

Kedves Szerkesztő,

Levelem egy rendkívül fontos témával foglalkozik: az influenza elleni vakcina hatásával az influenzával összefüggő halálozásra. Ez a vakcinahatékonysági (VE) kutatások végső érdekes végpontja, mégis a legtöbb , negatív teszteredményt alkalmazó tanulmányban nem szerepel.

Faksova és munkatársai (2026. január) a folyóiratukban számoltak be egy, a 2024–2025-ös időszakban, három skandináv ország idős (65 év feletti) lakosai körében végzett, influenza elleni vakcina nagyszabású kohorszvizsgálat eredményeiről. Az influenzával összefüggő halálozással szembeni becsült VE 63% volt, ami 0.37-es kockázati aránynak (RR) felel meg. Mennyire robusztus az eredmény? Mit mutat az érzékenységi elemzés?

A szerzők egy párosított vizsgálati elrendezést alkalmaztak, hogy elkerüljék a zavaró torzítást, ami komoly veszélyt jelent a megfigyeléses kutatásokban. A kohorsz oltatlan tagjait több változó, köztük a kulcsfontosságú társbetegségek alapján illesztették a beoltottakhoz (egy az egyhez párosítás).

Svédországot nem vették figyelembe a mortalitási elemzésben (kis számok), és a mortalitási grafikonokat országonként (Dánia, Finnország) jelenítették meg. A Dániából származó adatokat fogom megvizsgálni, amely egy több mint egymillió fős párosított kohorsz.

Az oltási státusz szerinti kumulatív halálozási grafikonokat a párosított indexdátum után 14 nappal jelenítették meg. Egy beoltott személy esetében az indexdátum az oltás dátuma volt; a be nem oltott személy esetében ez a párosított dátum csak egy véletlenszerű dátum volt a naptárban. Erre a pontra később visszatérek, amikor az egészségi állapotukat tárgyaljuk.

Összesen 180 influenzával összefüggő haláleset alapján a kockázati arány Dániában 0.37 volt (63%-os hatékonyság). A nevezők, a személyévek, hasonlóak voltak, így a halálesetek számának egyszerű aránya majdnem ugyanazt az eredményt adja (48/132 = 0.36).

A szerzők tisztában voltak az egészséges oltottak hatására , egyfajta zavaró torzításra, és számos olyan kimenetelt vizsgáltak, amelyek esetében nem várható a vakcináció hatása. Ezeket „negatív kontroll kimeneteleknek” nevezzük. Az összhalálozás az egyik ilyen kimenetel volt, mivel az influenza okozta halálozás az összhalálozásnak csak kis részét tette ki (<2%), és nem várunk az influenzavakcina hatását a más okokból bekövetkező halálozásra. Az erre a végpontra vonatkozó eredményeket – grafikonokat és becsléseket – egy hosszú kiegészítő függelékben rejtették el, és egyetlen mondatban közölték a fő kéziratban a „negatív kontroll kimenetelek” című alfejezetben.

Nyilvánvaló, hogy az illesztés nem szüntette meg az egészséges beoltottakkal szembeni torzítást. A mortalitási grafikonok eltérnek, és a kvantitatív elemzés 0.54-es „kockázati arányt” eredményezett (46%-os pszeudohatékonyság). Mivel a nevezők hasonlóak voltak, a halálesetek számának egyszerű aránya majdnem ugyanazt az eredményt adja, akár elosztjuk az összhalálozások számát (3,871/7,329 = 0.53), akár levonjuk az influenzával összefüggő halálesetek kis számát (3,823/7,197 = 0.53). Bizonyítékaink vannak arra, hogy az illesztés ellenére az oltottak egészségesebbek voltak, mint az oltatlanok, így az influenzával összefüggő halálozás becsült kockázati aránya (0.37) súlyosan torzított. A megbeszélésben a szerzők megpróbálják bagatellizálni ezt a következtetést.

Az influenzával összefüggő halálozás zavaró tényezőjének mértéke egyértelmű – erős –, és a túlbecsült VE korrigálása nem egyszerű. A szerzők „óvatosságra intenek ezen negatív kontrolleredmények VE-becsléseinek az influenza VE-eredményeinek közvetlen kalibrálására való felhasználása ellen”. Én óva intenék a „közvetlen kalibráció” kifejezés használatától az „elfogultság eltávolítása” érdekében. Azt is óva intenék, hogy ne mutassunk be súlyosan elfogult becslést az influenzával összefüggő halálozásról anélkül, hogy megpróbálnánk közelebb kerülni az igazsághoz.

Az egyik korrekciós módszer szerint a két torzított kockázati arányt, RR (influenza okozta halálozás)/RR (nem influenza okozta halálozás) = 0.37/0.54 = 0.69-cel elosztjuk, ami egyenértékű az előbbi (0.37) és az utóbbi inverzének (1/0.54 = 1.85) szorzásával. A módszer eredetét és alapjait máshol ismertetjük . (Az S12. táblázatban bemutatott E-értékek a témához kapcsolódnak. A szerzők azonban nem ismerték el, hogy az összhalálozás E-értéke nem „implikált torzítás”, hanem tényleges, minimális egészséges beoltottak torzítása, mivel az oksági RR körülbelül 1.)

Van még több is. Az elfogultság mértékét alábecsülték.

A szerzők az elemzést az indexdátum után két héttel bekövetkezett halálesetekre korlátozták, mivel nem vártak semmilyen előnyt az oltástól az influenzával összefüggő kimenetelekkel szemben ebben az időszakban. Az összhalálozások (lényegében nem influenza) párhuzamos megközelítése azonban az egészséges oltottakra gyakorolt ​​hatás alábecsléséhez vezetett. Az oltottak valószínűleg nem haltak meg különféle okokból az indexdátum utáni két héten belül („egészségesebbek”), míg azok közül, akik „elég betegek” voltak ahhoz, hogy az adott időablakon belül különféle okokból történő halálozás kockázatának legyenek kitéve, sokan nem voltak oltva. Hiányoznak a korai, nem influenzával összefüggő halálesetek az oltatlanok körében (naptári dátummal párosítva). Továbbá, mivel a szerzők azt állítják, hogy egy randomizált vizsgálatot emuláltak, a kezelés megkezdése utáni két hét kihagyása elfogadhatatlan.

A grafikonok hipotetikus kiterjesztése az index dátumáig visszafelé nagyobb eltérést mutat, ami erősebb reziduális zavaró torzítást jelent az illesztés után (lásd ábra).

Állandó meredekséget feltételezve megbecsülhetjük a beoltatlanok körében kihagyott korai halálesetek számát (körülbelül 1,200 nem influenzás haláleset), és megbecsülhetjük az összhalálozás helyes „kockázati arányát”. Ez kisebb. Az első két hét csonkolása mesterségesen csökkentette az egészséges beoltottakra vonatkozó torzítás valódi nagyságát.

Az influenzával összefüggő halálesetek korrekciós módszerével a következőt kapjuk:

RR (influenza okozta halálozás) = 0.37 x (1/0.45) = 0.37 x 2.2 = 0.81

A 2.2-es szorzót torzítási tényezőnek vagy torzításkorrekciós tényezőnek nevezik. Számos országban becsülték meg – a Covid-vakcinák esetében –, és következetesen 2 és 3 közötti értéket kaptak . Dánia sem kivétel.

Az érzékenységvizsgálatomat az alábbi táblázatban foglaltam össze.

Az RR = 0.81 körüli hozzávetőleges 95%-os konfidenciaintervallum [0.55, 1.1], a VE = 19% körüli megfelelő intervallum pedig [45%, -10%]. Ez messze van a 63%-os hatékonyságtól, és a közel nulla hatékonyság is lehetséges.

Az influenza elleni vakcinával még soha nem végeztek halálozási végpontú randomizált vizsgálatokat, és a zavaró tényezők eloszlatásának hagyományos módszerei nem szüntetik meg az egészséges oltottakkal szembeni torzítást, ahogyan az itt is történt. Az torzítás megszüntetésének egy alternatív megközelítését regressziós diszkontinuitásnak nevezik . Ez viszonylag új és nem széles körben ismert.

Röviden, a regressziós diszkontinuitási terv a lakosság oltási arányának hirtelen, szakpolitikával összefüggő változásán alapul, mondjuk 65 éves korban. Az adott kor körüli emberek (pl. 65–70 vs. 60–65) halálozási arányát hasonlítják össze. Mivel a 65 évnél idősebbeket a 65 évnél fiatalabbakkal hasonlítják össze, a két csoport nagyrészt hasonló, kivéve az oltási arányt. Ha az oltás hatékony, akkor várhatóan némi eltérést figyelünk meg a tipikus halálozási trendtől az adott kortartományban (60–70), ami a regressziós egyenes folytonosságának megszakadását jelenti 65 éves korban. Az oltások hatékonysága is kiszámítható az adatokból.

Eddig mindössze két influenza elleni vakcinavizsgálat alkalmazta ezt a felépítést: az egyik az Egyesült Királyságban (65 éves korhatár), a másik Kínában ( 70 éves korhatár). Egyik sem talált bizonyítékot az influenza elleni vakcina halálozásra vagy kórházi kezelésre gyakorolt ​​hatására, annak ellenére, hogy az oltási arány a korhatár körül jelentősen megnőtt: körülbelül 20 százalékponttal az Egyesült Királyságban és 30 százalékponttal Kínában.

Az Egyesült Királyságban végzett tanulmány egyik fő eredménye az alábbiakban látható. A 65 éves korban tapasztalt ugrásszerű oltási arány növekedése (bal oldali ábra) nem járt együtt a halálozási arányok folytonosságának csökkenésével (jobb oldali ábra).

Mivel soha nem fogunk randomizált vizsgálatot végezni, több ilyen vizsgálatra van szükségünk annak eldöntéséhez, hogy van-e bármilyen hatása az influenza elleni vakcinának az idősek influenzával összefüggő halálozására. És ha van, mennyire erős (vagy gyenge). Az biztos, hogy Faksova és munkatársai tanulmányában közel sem volt 60%-os hatékonyságú.

Egy másik , nagyjából ugyanekkor megjelent tanulmányukban Faksova és munkatársai három északi országban végzett tanulmányaikat tárgyalják. A következőket írják :

„[T]öbb kiegészítő analitikai terv alkalmazható. Ezek közé tartozik a korábbi események arányának (PERR) korrekciója, a regressziós diszkontinuitás-analízis (RDA) és a negatív kontroll kimenetelek elemzése. Az ilyen megközelítések lehetővé teszik az eredmények kontextualizálását, és javíthatják a megállapítások robusztusságát.”

Teljesen egyetértek. Az itt használt korrekciós módszer eredete a PERR-korrekcióra vezethető vissza , és kíváncsian várom a regressziós diszkontinuitás-analízis eredményeit.

Elmulasztottam a publikált cikkekkel kapcsolatos levelezés benyújtására vonatkozó határidőt (online megjelenés esetén 8 héten belül), és kétlem, hogy a folyóirat által előírt 400 szavas tudományos tartalmat le tudtam volna adni. Egyébként mindkét megkötés egy nyomtatott magazinra vonatkozik, a digitális kor tudományos folyóiratára nem.

Tehát itt közzéteszem a levelemet. Ha a folyóiratodban megjelent volna, a szerzők válaszoltak volna. Most hallgathatnak. Végül is az ő munkájuk egy „tudomány” feliratú folyóiratban jelent meg, míg az enyém nem.

Tisztelettel,

Dr. Eyal Shahar, MPH

Emeritus professzor

Újraközzétéve a Mediumról