bevezetés
E munka természetes otthona egy biomedicinális folyóirat. Azonban nulla esély van arra, hogy egy cikket bármelyik hagyományos folyóirat elfogadjon. Miért? Mert az eredmények földrengetőek, ahogy a címben is szerepel.
Ez a bejegyzés technikai jellegű, de a bevezető nem az. A nem tudományos olvasók számára a bevezetőnek két célja van: 1) megosztani egy érdekes történetet a munka fejlődéséről; 2) egyszerűen összefoglalni, amit találtam.
Szóval, legalább ebben a részben maradjatok velem.
Bár több mint 200 tudományos publikációm van, csak néhány volt igazán innovatív abban az értelemben, hogy egy kreatív ötlet vezetett érdekes felfedezéshez. A legtöbbjük a nem túl inspiráló, „normális” tudományhoz tartozott. Gyakran eltűnődtem azon, hogyan születtek meg ezek a ritka esetek, és visszatekintve sosem hosszas gondolkodásról volt szó. Inkább egy megmagyarázhatatlan szikra volt, egy pillanat, amikor váratlanul egy ötlet jutott eszembe, vagy néhány laza szál összefonódott. Ebben a munkában mindkettőből volt valami.
Sosem bíztam a Pfizer-teszt eredményeiben. Az a 95%-os hatékonyság egy légúti vírussal szemben túl szép volt ahhoz, hogy igaz legyen – példa nélküli egy vírusos légúti fertőzés kontextusában. Azt azonban nem tudtam megmondani, hogy mi romolhatott el.
Egy frissen készült képen dolgozom HozzászólásArra a következtetésre jutottam, hogy a bűnösnek az esetek megállapításának kellett lennie. Valamiért sok eset kimaradt a vakcinacsoportban, ezért az eredeti eredményekben nem lehet megbízni. Van-e más módja a tünetekkel járó fertőzésekkel szembeni valódi hatékonyság becslésének a vizsgálati adatok alapján? A várható válasz a „Valószínűleg nem”.
Véletlenül felfedeztem egy másik dokumentumot a Pfizer-vizsgálatról, melynek címe „Végső teljes klinikai vizsgálati jelentés”. Ebben a hosszú dokumentumban a Pfizer becsléseket is közölt a tünetmentes fertőzés elleni hatékonyságról, melyeket az összes résztvevő vérvizsgálatán (anti-N antitestek) alapultak.
Van-e mód arra, hogy a tünetekkel járó fertőzések elleni hatékonyságot a tünetmentes fertőzések elleni hatékonyság alapján becsüljük meg??
Ez volt a szikra: feltenni egy kérdést, ami két laza szálat összekötött. A megválaszolása nem volt túl nehéz. Egyszerű számítási feladat.
Minden elemzés valamilyen premisszán vagy feltételezésen alapul. Itt kettőre volt szükségem:
Először azt feltételeztem, hogy a vakcina nem előzi meg a fertőzést. Csak a tüneteket előzi meg fertőzés esetén. Ez az előfeltevés ma már széles körben elfogadott, és ezt közvetve a vizsgálat adataival is be tudtam bizonyítani.
A második feltételezésem a fertőzések tünetmentes és tünetekkel járó megoszlásával kapcsolatos. Vannak adatok a témáról, beleértve azokat is, amelyeket a vizsgálatból tudtam kinyerni.
A munka többi része nem volt több egy egyszerű egyenletnél, amit egy régi dolgozatból kölcsönöztem, és néhány sort egy Excel fájlból, amit a végén bemutatok.
Ígértem egy spoilert:
Több mint fél tucat különböző számítás közül az egyik nulla hatékonyságot eredményezett, egy másik 50%-ot, az összes többi pedig akár 25%-ot is. A többséget kell követnünk: nem volt több 25%-nál. És ez még a hanyatlás előtti idő…
Adatforrások
A tünetmentes és a tünetekkel járó fertőzések adatainak kombinálásához releváns időablakot kellett találnom, amelyben mindkét típusú adat elérhető. Ez a 2. dózis (az 1. dózis után 21 nappal beadva) és egy hónappal későbbi időszak volt, amely időszakra a jelentett hatékonyság 90.5% és 94.8% között volt.
Az adatoknak két forrása volt: a híres papír in a New England Journal of Medicine és a bevezetőben említett Pfizer-dokumentumot, amelyet feltehetően benyújtottak az FDA-nak. Alább képernyőképeket talál az általam felhasznált adatokról. Piros téglalapokat adtam hozzá.
Előzetes elemzés
A kiinduló táblázat egyszerű: a tünetekkel járó és a tünetmentes fertőzés eseteinek száma a vizsgálat két karjában a második adagot követő egy hónapon belül.
A jobb oldali oszlopban szereplő számokat a fenti 36. táblázatból vettük át. A 4-es szám a grafikonon alapul, a 90-es számot pedig a grafikon alatti táblázatból becsültük: 21 eset 7 nap alatt a 2. dózis és a 6. nap között (a 7. nap a következő kategóriába tartozik). Ez napi 3 esetet és 90 esetet jelent 30 nap alatt. Hasonló becslést kapunk, ha állandó meredekséget feltételezve 275 esetet veszünk alapul körülbelül 100 nap alatt.
A placebo karban az aszimptomatikus fertőzések gyakorisága körülbelül 50%, ami elfogadható. Az irodalomban szereplő becslések az összes fertőzés egyharmadától a feléig terjednek. A számítás későbbi szakaszában mind az 50%-ot, mind a 30%-ot figyelembe vesszük.
Amint azt hamarosan kifejtjük, a jobb felső cellában található szám (34) hibás, de a táblázatot felhasználom a kockázati arányok (RR) és az esélyhányadosok (OR) kiszámításához, hogy bemutassam néhány alapvető pontot.
A kockázatot valószínűségként értelmezzük, amelyet egy arányban becsülünk meg. Az esélyeket formálisan a kiegészítő valószínűségek arányaként definiáljuk (pl. 0.514/0.486 alább), de kiszámíthatók egy esemény és a kiegészítő esemény arányaként is (pl. a tünetekkel járó fertőzés esélye a placebo karban 90/85).
A táblázat és az alábbi pontok emberekre vonatkoznak. akik megfertőződtek.
- Ha a vakcináció csökkenti a tünetekkel járó fertőzés valószínűségét (RR=0.20; hatékonyság=80%), akkor növelnie kell a tünetmentes fertőzés valószínűségét („RR”=1.84; hatékonyság=-84%). A negatív hatékonyság itt nyilvánvalóan pozitív eredményt jelent. Analógia útján, ha egy kezelés csökkenti egy betegség esetszámát, akkor növeli a betegek túlélését.
- A tünetekkel járó fertőzés RR-értéke (0.20) NEM az aszimptomatikus fertőzés „RR”-jének (1/1.84=0.54) inverze. Ez egy általános statisztikai jelenség.
- Ezzel szemben a tünetekkel járó fertőzés OR-értéke (0.11) az aszimptomatikus fertőzés OR-értékének inverze (1/9=0.11). Ez szintén egy általános jelenség, ami hasznos lesz.
Figyeljük meg, hogy mindkét kimenetel esetében az esélyhányados távolabb van a nullértéktől, mint a kockázati arány: 0.11<0.20<1 és 9.00>1.84>1. Ez egy jól ismert összefüggés.
Egy nemrégiben készült felvételt szenteltem Hozzászólás a Pfizer-vizsgálatban szereplő tünetmentes fertőzésekre vonatkozó adatokhoz. Röviden, az általuk közölt becslések (lásd a fenti 36. táblázatot), az 50%-os és 60%-os hatékonyság, tévesek, mivel a vérvizsgálat sokkal több fertőzést nem mutat ki az oltás után, mint az oltatlanok fertőzéseit. Két tanulmány adatai alapján – az egyik a ... a Pfizer vakcina és egy másik a a Moderna vakcina — az oltás utáni fertőzések valódi százalékos aránya kétszer-háromszor a szerokonverziót mutató százalékos arány. Ebből a tartományból három korrekciós tényezőt alkalmazva a felső cellára (vastag betűtípus), a tünetekkel járó fertőzésre a következő eredményeket kapjuk.
Miután korrigálták az oltott csoportban az aszimptomatikus fertőzések számát, a tünetekkel járó fertőzések elleni hatékonyság becslései – fertőzött embereknél – megegyeznek a 2. adag beadása után egy hónappal jelentett eredményekkel: 90% és 95% között. Ez megnyugtató.
A legfontosabb, hogy a fertőzött résztvevők becsléseinek hasonlósága az összes résztvevő becsléséhez alátámasztja az első feltételezést. A vizsgálatban jelentett, a tünetekkel járó fertőzésre gyakorolt összes hatás, helyesen vagy helytelenül, a fertőzéskori tünetek megelőzésének volt köszönhető. A vakcina nem előzte meg a fertőzéseket. Korábban nem tudott módon a vizsgálat valójában becsülte meg a tünetekre gyakorolt hatást. amikor megfertőződött.
A tünetekkel járó fertőzések elleni valódi hatékonyság becslése
A vizsgálat eredményei, valamint a fenti, egybehangzó elemzésem feltételezi a tüneteket mutató esetek helyes megszámlálását az oltott csoportban. Ha ez a szám (pl. a fenti 4) nem lehet megbízni, egyik eredményhalmaz sem érvényes.
Elkerülhetjük-e annak a számnak a szükségességét, hogy erre a számra támaszkodjunk? RR (tüneti fertőzés) ból ből RR (tünetmentes fertőzés)? Már tudjuk, hogyan kaphatjuk meg az utóbbi korrigált tartományát.
Ahogy korábban kifejtettük, nem vehetjük csak a kockázati arány inverzét, mert
De az esélyhányadosra a következő egyenlőség érvényes.
A kockázati arány és az esélyhányados nem egyenlő (kivéve, ha 1-gyel egyenlőek). Azonban van egy nemlineáris összefüggés funkció ami összeköti őket.
Ami szükség esetén átrendezhető, hogy a kockázati arányból kiszámítsuk az esélyhányadost.
pA 0 az „alap kockázat”. Esetünkben ez vagy a tünetmentes fertőzés valószínűségét, vagy a tünetekkel járó fertőzés valószínűségét jelenti az oltatlanoknál (a placebo karban), attól függően, hogy melyik kimenetel érdekes.
Tehát van egy számítási folyamatunk az aszimptomatikus fertőzés kockázati aránya és a tünetekkel járó fertőzés kockázati aránya között, amely nem a vakcinacsoportban előforduló tünetekkel járó fertőzések helyes számlálásán alapul.
Érzékenységvizsgálat
Amint azt korábban bemutattuk (36. táblázat), a tünetmentes fertőzéssel szembeni jelentett hatékonyság 50% és 60% között volt, ami 0.4 és 0.5 közötti kockázati arányt jelent. Én 0.5-ös értéket használtam. Az eredmények rosszabbak (alacsonyabb hatékonyság a tünetekkel járó fertőzéssel szemben), ha a kockázati arány 0.4, ezért csak egy példát mutatok be, a legjobb eredményt.
Az érzékenységelemzésem két különböző tényezőt vett figyelembe:
- Három korrekciós tényező (2, 2.5, 3) a tünetmentes fertőzés kockázati arányára, hogy figyelembe vegyék az oltás utáni fertőzések alulkimutatását az anti-N-antitest vérvizsgálattal. A jelentett (elfogult) 0.5-ös kockázati arányt 1-re, 1.25-re és 1.5-re korrigálják. A vakcinációnak vagy nincs hatása, vagy növeli a tünetmentes fertőzés „kockázatát” (valószínűségét).
- A tünetmentes fertőzés két aránya: 0.5, ahogy az adatokban megfigyelték, és 0.3, ami az irodalomban szereplő alsó határ.
Ezek az eredmények (a vakcina hatékonysága félkövérrel szedve).
Ha a tünetmentes fertőzés korrigált kockázati aránya 1, a számítás redundáns. A vakcina egyik fertőzéstípusra sincs hatással, függetlenül a tünetmentes fertőzések arányától.
Egyébként a lépések szemléltetésére vegyük figyelembe a második sort. A Pfizer által közölt, tünetmentes fertőzés torzított kockázati arányát (0.5) 1.25-re korrigáljuk. Feltételezve, hogy a fertőzések 50%-a tünetmentes (p(Ha a konverziós egyenletben 0=0.5), akkor 1.667-es esélyhányadost kapunk. Ennek fordítottját véve, megkapjuk a tünetekkel járó fertőzés esélyhányadosát (0.6). Ha ezt az esélyhányadost kockázati aránygá alakítjuk, 0.75-öt kapunk, ami 25%-os hatékonyságot jelent a tünetekkel járó fertőzéssel szemben.
Az eredmények magukért beszélnek. Egy kivételtől eltekintve közelebb vannak a nullához, mint a 95%-hoz.
Epilógus
Érvényesek az eredmények? Szerintem természetesen azok.
Tévedhetek? Senki sem téved soha. Azonban valakinek meg kell mutatnia, hol tévedek az elemzés során, és ez valószínűleg nem fog megtörténni. Vajon ez a bejegyzés egyáltalán kivált majd reakciót az ellenkező oldalról? A legtöbb ember számára, beleértve a tudósokat is, egy régi kísérlet megkérdőjelezése olyan, mint egy vihar a teáscsészében. (Elfelejtik, hogy az igazság keresésének nincs lejárati dátuma.)
De talán csoda történik. Talán az NIH vagy az FDA tisztviselői elolvassák ezt a bejegyzést, megítélik az eredmények érvényességét, és felkérnek néhány módszertani szakértőt, hogy vizsgálják felül. Ha az eredményeket nem kérdőjelezik meg, benyújtják az elemzésemet és ezeket a véleményeket a Pfizernek, választ kérnek, és mindent nyilvánossá tesznek.
Kölcsönadhatok egy híres mondatot?
Van egy álmom.
Köszönetnyilvánítás
Köszönöm Tomas Fürstnek a vázlathoz fűzött hozzászólásait.
Újra közzétett közepes
Csatlakozz a beszélgetéshez:
Megjelent egy Creative Commons Nevezd meg! 4.0 Nemzetközi licenc
Újranyomtatáshoz kérjük, állítsa vissza a kanonikus linket az eredetire. Brownstone Intézet Cikk és szerző.
